一种左卡尼汀杂质的制备方法与流程

本发明提供了一种左卡尼汀杂质的制备方法，属于化学合成。

背景技术：

1、左卡尼汀(l-carnitine)，也叫左旋肉碱、维生素bt，化学名：(r)-3-羟基-4-三甲基铵基-丁酸盐，原研公司为意大利sigma-tau公司。左卡尼汀是人体代谢所必需的物质，在临床上有许多应用，对左卡尼汀缺乏症、心血管疾病、高血脂、透析的肾病、肝硬化和糖尿病等均有疗效或辅助治疗作用。左卡尼汀的生产方法主要有食物提取法、生物合成法及化学合成法。从食物中提取主要是从肉类中提取，其工艺复杂、难度大，不适合工业化生产。生物合成法包括生物酶发酵及酶转化，生物法合成的左卡尼汀较化学法合成的产品在纯度、质量稳定性、工艺可控性等存在劣势，原研公司的原料药为化学合成制备。

2、关于左卡尼汀的合成方法有很多文献报道，目前医药工业较多以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，通过化学或生物不对称催化加氢得到手性纯的(r)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，该中间体在三甲胺的强碱水溶液中，经由氨化、水解，得到左卡尼汀。

3、在左卡尼汀的合成过程中发现如式ⅰ所示的杂质，杂质的结构式如下：

4、。

5、为了更好的研究该左卡尼汀杂质，亟需开发一种合成该左卡尼汀杂质的方法。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是，提供一种合成路线简洁高效，产物收率高，易易于控制的左卡尼汀杂质的制备方法。

2、本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种左卡尼汀杂质的制备方法，包括以下步骤：

3、步骤一、[s]-4-氯-3-羟基丁腈与氯化氢甲醇溶液升温反应后，降温、析出、过滤、萃取后得到[s]-[+]-4-氯-3-羟基丁酸甲酯，反应式如下：

4、；

5、步骤二、[s]-[+]-4-氯-3-羟基丁酸甲酯与氢氧化钠和三甲胺水溶液升温反应后，浓缩过滤，再过柱得到如式ⅰ所示的左卡尼汀杂质，反应式如下：

6、。

7、优选的，上述步骤一中的反应温度为60～65℃，反应时间为2.5～3h。

8、优选的，上述步骤一中的降温、析出、过滤、萃取是降温至10～15℃，再加入乙酸乙酯，过滤后，用乙酸乙酯洗涤滤饼，然后在滤液中加入水，降温至0～10℃，分批加入碳酸氢钠固体至ph为6～7，萃取分相，用乙酸乙酯洗涤水相两次，合并有机相，45～50℃浓缩有机相，得到液固混合物。

9、优选的，上述氯化氢甲醇溶液的制备方法是将浓度为35%盐酸滴入浓度为98%硫酸中，产生的氯化氢气体通入无水甲醇中，滴加完毕后，获得氯化氢甲醇溶液。

10、优选的，上述步骤二中的升温反应是0～10℃向氢氧化钠水溶液中滴加三甲胺水溶液，滴加完毕后，0～5℃滴加[s]-[+]-4-氯-3-羟基丁酸甲酯，滴加完毕后，保温搅拌至少1h，升温至15～25℃，继续搅拌16～20h，进行反应。

11、优选的，上述步骤二中的浓缩过滤是在反应后的溶液中0～5℃滴加盐酸调节ph为8～9，浓缩，加入乙醇进行浓缩，再加入乙醇，搅拌2～3h，过滤，得到无机盐，再浓缩滤液。

12、优选的，上述步骤一中[s]-4-氯-3-羟基丁腈与氯化氢的摩尔比为1∶1.2至1∶1。

13、优选的，上述步骤一中[s]-4-氯-3-羟基丁腈与甲醇的摩尔比为1∶1.2至1∶1。

14、优选的，上述步骤二中[s]-[+]-4-氯-3-羟基丁酸甲酯与三甲胺的摩尔比为1∶1.2至1∶1。

15、本发明具有积极的效果：本发明的左卡尼汀杂质的制备方法[s]-4-氯-3-羟基丁腈与氯化氢甲醇反应生成[s]-[+]-4-氯-3-羟基丁酸甲酯，然后再与三甲胺反应得到该杂质。本发明的左卡尼汀杂质的制备方法合成路线简洁，反应条件简单，合成效率高，收率高，步骤少，易于控制。

16、实施方式

17、实施例

18、本实施例的左卡尼汀杂质的制备方法，包括以下步骤：

19、步骤一、将(s)-4-氯-3-羟基丁腈5.0g，浓度为30%的氯化氢甲醇溶液20.3g投入500ml的反应瓶中，升温至65℃，反应2.5h，停止加热。将反应体系降温至10℃，有白色固体析出，加入100ml的乙酸乙酯，大量固体析出，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼。将滤液倒入100ml的反应瓶中，加入30g的水，降温至0℃分批加入碳酸氢钠固体8.8g，至ph为6～7，萃取分相，用20g×2乙酸乙酯洗涤水相，合并有机相， 50℃浓缩有机相，得到液固混合物6.0g，收率92.5%。反应式如下:

20、。

21、制备饱和氯化氢甲醇溶液：将35g的浓度为35%的盐酸滴入70g的浓度为98%的硫酸中，产生的氯化氢气体通入18.6g的无水甲醇中；滴加完毕后，获得29.5g的氯化氢甲醇溶液，浓度为36.9%。

22、步骤二、将浓度为20%的氢氧化钠7.6g投入反应瓶中，0℃滴加浓度为30%的三甲胺水溶液8g，滴加完毕；0℃滴加(s)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯4.0g，滴加完毕，保温搅拌1h，升温至25℃，继续搅拌16h，反应完成。0℃滴加浓度为36%的盐酸4.6g调节ph为8～9，浓缩，加入120g的乙醇浓缩至残留物5.4g，再次加入40g的乙醇，搅拌2～3h，过滤，得到无机盐1.8g，浓缩滤液，过柱得到如式ⅰ所示的左卡尼汀杂质2.80g，收率66.7%。反应式如下:

23、。

24、实施例

25、本实施例的左卡尼汀杂质的制备方法，包括以下步骤：

26、步骤一、将(s)-4-氯-3-羟基丁腈5.0g，浓度为30%的氯化氢甲醇溶液20.3g投入500ml的反应瓶中，升温至60℃，反应3h，停止加热。将反应体系降温至10℃，有白色固体析出，加入100ml的乙酸乙酯，大量固体析出，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼。将滤液倒入100ml的反应瓶中，加入30g的水，降温至0℃分批加入碳酸氢钠固体8.8g，至ph为6～7，萃取分相，用20g×2乙酸乙酯洗涤水相，合并有机相， 50℃浓缩有机相，得到液固混合物5.9g，收率91.1%。

27、步骤二、将浓度为20%的氢氧化钠7.6g投入反应瓶中，5℃滴加浓度为30%的三甲胺水溶液8g，滴加完毕；5℃滴加(s)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯4.0g，滴加完毕，保温搅拌1h，升温至20℃，继续搅拌16h，反应完成。5℃滴加浓度为36%的盐酸4.6g调节ph为8～9，浓缩，加入120g的乙醇浓缩至残留物5.4g，再次加入40g的乙醇，搅拌2～3h，过滤，得到无机盐1.8g，浓缩滤液，过柱得到如式ⅰ所示的左卡尼汀杂质3.01g，收率71.3%。

28、实施例

29、本实施例的左卡尼汀杂质的制备方法，包括以下步骤：

30、步骤一、将(s)-4-氯-3-羟基丁腈5.0g，浓度为30%的氯化氢甲醇溶液20.3g投入500ml的反应瓶中，升温至65℃，反应3h，停止加热。将反应体系降温至15℃，有白色固体析出，加入100ml的乙酸乙酯，大量固体析出，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼。将滤液倒入100ml的反应瓶中，加入30g的水，降温至10℃分批加入碳酸氢钠固体8.8g，至ph为6～7，萃取分相，用20g×2乙酸乙酯洗涤水相，合并有机相， 50℃浓缩有机相，得到液固混合物6.06g，收率94.9%。

31、步骤二、将浓度为20%的氢氧化钠7.6g投入反应瓶中，10℃滴加浓度为30%的三甲胺水溶液8g，滴加完毕；10℃滴加(s)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯4.0g，滴加完毕，保温搅拌1h，升温至25℃，继续搅拌16h，反应完成。5℃滴加浓度为36%的盐酸4.6g调节ph为8～9，浓缩，加入120g的乙醇浓缩至残留物5.4g，再次加入40g的乙醇，搅拌2～3h，过滤，得到无机盐1.8g，浓缩滤液，过柱得到如式ⅰ所示的左卡尼汀杂质3.05g，收率72.2%。

32、本发明采用的试剂均为外购试剂，纯度为化学纯。

33、显然，上述实施方式仅仅是为清楚地说明本发明实施方式所作的举例，而并非是对本发明实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。