一种共聚物材料、制备方法及应用与流程

本发明属于高分子材料，具体涉及一种共聚物材料、制备方法及应用。

背景技术：

1、作为一种生物相容性和柔性聚合物，聚乙二醇(peg)是通过物理共混改变pla韧性的良好候选者。peg链是柔性的，可以作为pla/peg共混物中的稀释剂，以减少pla链之间的相互作用。此外，值得注意的是，peg/plla嵌段共聚物是最重要的可生物降解共聚物，因为引入peg组分作为嵌段有望调整。迄今为止，其他研究小组已经研究过诸多peg-b-pla共聚物，即peg-b-plla二嵌段共聚物1，plla-b-peg-b-plla三嵌段共聚物2,3，plla-b-peg-b-pdla三嵌段共聚物4和星形plla-b-peg嵌段共聚物5,6，同时，在过去几年中，讨论了plla/pdla-b-peg-b-pdla混合物7，对称的mpeg-b-plla/mpeg-b-pdla混合物和4peg-b-plla/4peg-b-pdla混合物8。由于这些嵌段聚合物和共混物主要用于药物输送或仅用于研究物理性质，因此通过不同的嵌段结构对材料形态和结构的系统调整以及peg链段对嵌段材料的影响的研究相对较少。

2、糖类在小肠内消化成单糖，且能被小肠上皮细胞吸收入血液，其中人类对于葡萄糖的吸收也比较快。而糖类中最简单的是单糖，单糖是指分子结构中含有3～6个碳原子的糖，所以与pla嵌段共聚物接枝更容易进行结构控制。常采用丙交酯开环聚合与单糖共聚制备两亲性单糖基共聚物，而采用n,n'-羰基二咪唑做键合剂偶联制备共聚物的研究较少。

3、基于“嫁接”概念，采用以n,n'-羰基二咪唑(cdi)为键合剂，主要涉及大分子间偶联反应的三步法策略，合成了一种结构明确的新型两亲性peg-b-plla-g-glucose共聚物生物降解和生物相容性。plla作为共聚物的疏水组分，是一种有前途的可生物降解和生物相容性的脂肪族聚酯，已广泛应用于生物医用材料中。peg作为共聚物的亲水性成分，可以被许多微生物降解，并且对生物体是安全的。虽然经常使用peg-b-plla的熔融聚合来合成两亲性接枝共聚物，或通过本体和溶液中的开环聚合合成了双嵌段共聚物，但我们不希望的副反应发生，如：酯交换和葡萄糖与共聚物之间的链转移反应。为了解决这个问题，引入了与cdi作为高效偶联剂的“接枝”偶联反应。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

2、一种多嵌段线性聚乙二醇甲基醚-聚乳酸-葡萄糖共聚物的制备方法，所述制备方法包括下述步骤：

3、s1、将聚乙二醇甲基醚和聚l-乳酸溶解在二甲基亚砜中，并加入4-二甲氨基吡啶和n,n′-二环己基碳二亚胺进行反应得到固体产物，对固体产物干燥得到线性羟基封端聚乙二醇甲基醚-聚乳酸双嵌段共聚物；

4、s2、将线性羟基封端聚乙二醇甲基醚-聚乳酸双嵌段共聚物、丁二酸酐、4-二甲氨基吡啶、三乙胺加入至三氯甲烷中进行反应得到产物一，对产物一进行浓缩，然后沉淀在乙醚中，再过滤得粗品一；将粗品一溶解在二氯甲烷中，过滤除去其中不溶的杂质，然后在冰醚中沉淀，然后干燥得到线性羧基封端聚乙二醇甲基醚-聚乳酸双嵌段共聚物；

5、s3、将线性羧基封端聚乙二醇甲基醚-聚乳酸双嵌段共聚物和n,n′-羰基二咪唑溶解在无水二甲基亚砜中，在氩气气氛下第一次加热，使反应产生的co2开始释放；当不再观察到co2时，进行第二次加热，同时注入糖a和无水二甲基亚砜溶液进行偶联反应得到混合物一；将混合物一沉淀在乙醚中然后再过滤得到多嵌段线性聚乙二醇甲基醚-聚乳酸-葡萄糖共聚物。

6、优选地，所述糖a为二丙酮-d-呋喃葡萄糖-呋喃葡萄糖、单丙酮-呋喃葡萄糖、d(+)-α-葡萄糖中的一种。

7、优选地，所述二丙酮-d-呋喃葡萄糖的制备方法为：将25g无水d(+)-α-葡萄糖、700ml丙酮以及15.0ml浓硫酸混合，在氮气氛围、20℃下搅拌5小时，反应结束后，加入10g无水碳酸钠，中和反应溶液得无色得到晶体一，抽滤除去未反应的碳酸钠，用丙酮溶液洗涤晶体一，减压蒸出丙酮，将晶体一溶解在二氯甲烷中，再用水和饱和盐水洗涤，将有机相用无水硫酸镁过滤，抽滤除去无水硫酸镁，减压蒸馏出二氯甲烷，然后加入二氯甲烷溶液，加入石油醚，静置，得到二丙酮-d-呋喃葡萄糖。

8、优选地，所述单丙酮-呋喃葡萄糖的制备方法为：将25g无水d(+)-α-葡萄糖、350ml丙酮以及8.0ml浓硫酸混合，搅拌加入浓硫酸，室温搅拌约24小时，反应完成后，加入8g无水碳酸钠，中和反应液至无色得到晶体二，将未反应的碳酸钠抽滤除去，晶体二用丙酮溶液洗涤，减压蒸出丙酮，将晶体二溶于二氯甲烷中，再用水和饱和盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁过滤，抽滤除去无水硫酸镁，减压蒸去二氯甲烷，然后加入二氯甲烷溶液，加入石油醚，静置，得到单丙酮-呋喃葡萄糖。

9、优选地，步骤s1中，聚乙二醇甲基醚、聚l-乳酸、4-二甲氨基吡啶以及n,n′-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：(1-1.5)：1-1.5：(1-1.3),二甲基亚砜体积为20～35ml。

10、优选地，步骤s2中，线性羟基封端聚乙二醇甲基醚-聚乳酸双嵌段共聚物、丁二酸酐、4-二甲氨基吡啶以及三乙胺的摩尔比为1：(1-2)：(1-2)：(1-2)，三氯甲烷体积为20～35ml。

11、优选地，线性羧基封端聚乙二醇甲基醚-聚乳酸双嵌段共聚物、n,n′-羰基二咪唑溶解、以及糖a的摩尔比为1：(2-3)：(2-3)，无水二甲基亚砜的体积为20-35ml。

12、一种多嵌段线性聚乙二醇-聚乳酸-葡萄糖共聚物的制备方法，所述制备方法包括下述步骤：

13、s1、将聚乙二醇和聚l-乳酸溶解在二甲基亚砜中，并加入4-二甲氨基吡啶和n,n′-二环己基碳二亚胺进行反应得到微黄色固体产物，对微黄色固体产物干燥得到线性羟基封端聚乙二醇-聚乳酸双嵌段共聚物；

14、s2、将线性羟基封端聚乙二醇-聚乳酸双嵌段共聚物、丁二酸酐、4-二甲氨基吡啶、三乙胺加入至三氯甲烷中进行反应得到产物二，对产物二进行浓缩，然后沉淀在乙醚中，再过滤得粗品二；将粗品二溶解在二氯甲烷中，过滤除去其中不溶的杂质，然后在冰醚中沉淀，然后干燥得到线性羧基封端聚乙二醇-聚乳酸双嵌段共聚物；

15、s3、将线性羧基封端聚乙二醇-聚乳酸双嵌段共聚物和n,n′-羰基二咪唑溶解在无水二甲基亚砜中，在氩气气氛下第一次加热，使反应产生的co2开始释放；当不再观察到co2时，进行第二次加热，同时注入糖a和无水二甲基亚砜溶液进行偶联反应得到混合物二；将混合物二沉淀在甲醇中，并用无水冰乙醚洗涤、沉淀得到多嵌段线性聚乙二醇-聚乳酸-葡萄糖共聚物。

16、优选地，所述糖a为二丙酮-d-呋喃葡萄糖-呋喃葡萄糖、单丙酮-呋喃葡萄糖、d(+)-α-葡萄糖中的一种。

17、优选地，所述二丙酮-d-呋喃葡萄糖的制备方法为：将25g无水d(+)-α-葡萄糖、700ml丙酮以及15.0ml浓硫酸混合，在氮气氛围、20℃下搅拌5小时，反应结束后，加入10g无水碳酸钠，中和反应溶液得无色得到晶体一，抽滤除去未反应的碳酸钠，用丙酮溶液洗涤晶体一，减压蒸出丙酮，将晶体一溶解在二氯甲烷中，再用水和饱和盐水洗涤，将有机相用无水硫酸镁过滤，抽滤除去无水硫酸镁，减压蒸馏出二氯甲烷，然后加入二氯甲烷溶液，加入石油醚，静置，得到二丙酮-d-呋喃葡萄糖。

18、优选地，所述单丙酮-呋喃葡萄糖的制备方法为：将25g无水d(+)-α-葡萄糖、350ml丙酮以及8.0ml浓硫酸混合，搅拌加入浓硫酸，室温搅拌约24小时，反应完成后，加入8g无水碳酸钠，中和反应液至无色得到晶体二，将未反应的碳酸钠抽滤除去，晶体二用丙酮溶液洗涤，减压蒸出丙酮，将晶体二溶于二氯甲烷中，再用水和饱和盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁过滤，抽滤除去无水硫酸镁，减压蒸去二氯甲烷，然后加入二氯甲烷溶液，加入石油醚，静置，得到单丙酮-呋喃葡萄糖。

19、优选地，步骤s1中，聚乙二醇、聚l-乳酸、4-二甲氨基吡啶以及n,n′-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：(1-1.5)：1-1.5：(1-1.3),二甲基亚砜体积为20～35ml。

20、优选地，步骤s2中，线性羟基封端聚乙二醇-聚乳酸双嵌段共聚物、丁二酸酐、4-二甲氨基吡啶以及三乙胺的摩尔比为1：(1-2)：(1-2)：(1-2)，三氯甲烷体积为20～35ml。

21、优选地，线性羧基封端聚乙二醇-聚乳酸双嵌段共聚物、n,n′-羰基二咪唑溶解、以及糖a的摩尔比为1：(2-3)：(2-3)，无水二甲基亚砜的体积为20-35ml。

22、一种共聚物材料上述所述的制备方法制备而成。

23、上述所述的一种共聚物材料作为缓释药物载体在医学领域的应用。

24、本发明的有益效果：本发明采用的羟基保护法能做最大程度的保护末端羟基在共聚时不发生反应，有效的控制末端结构，从而控制链段分子量，合成高分子共聚物。与此同时，采用键合偶联的方法能够最大限度的抑制副反应的发生，如酯交换反应或葡萄糖和共聚物之间的链转移反应，从而有效的合成星型结构的分子化合物，精准调控结构用作缓释药物载体。