一种吲哚并[2,1-a]异喹啉的合成方法

本发明公开了一种在钯催化加热条件下以n-苄基-2-碘-n-甲基丙烯基苯甲酰胺与二氟氯乙酸钠的串联环化反应。这种转化为一种5-(2,2-二氟乙烯基)-5-甲基吲哚并[2,1-a]异喹啉-6(5h)-酮衍生物或2-氯乙基-2-(5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吲哚并[2,1-a]异喹啉-5-基)乙酸酯的合成方法提供了一条方便的途径，以二氟氯乙酸钠为偕二氟烯基化及羧基化试剂，碳酸钾作为碱，醋酸钯做催化剂，三苯基膦或1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷作为配体，进行了偕二氟烯基化及羧基化反应，具有广泛的底物。本发明的优点包括：首次将1,1-二氟乙烯组装到吲哚[2,1-a]异喹啉骨架。在羰基化方面，不需要额外的添加剂，二氯乙烷同时起溶剂和添加剂的作用。

背景技术：

1、吲哚[2,1-a]异喹啉及其衍生物广泛存在于天然产物之中，具有生物学和药理学性质。(faust,r.；garratt,p.j.；jones,r.；yeh,l.-k.；tsotinis,t.；panoussopoulou,m.；calogeropoulou,t.；teh,m.-k.；sugden,d.j.med.chem.2000,43,1050.goldbrunner,m.；loidl,g.；polossek,t.；mannschreck,a.；von angerer,e.v.j.med.chem.1997,40,3524.ambros,r.；schneider,m.r.；von angerer,s.j.med.chem.1990,33,153.ambros,r.；von angerer,s.；wiegrebe,w.1988,321,743.meyers,a.i.；sielecki,t.m.；crans,d.c.；marshman,r.w.；nguyen,t.h.j.am.chem.soc.1992,114,8483.ouyang,x.-h.；song,r.-j.；li,j.-h.chem.asian j.2018,13,2316.)

2、在最近十年内使用n-苄基-2-碘-n-甲基丙烯基苯甲酰胺作为底物，通过环化反应构建吲哚[2,1-a]异喹啉的研究受到广泛关注。传统的合成吲哚[2,1-a]异喹啉的方法(martín-garcía,i.；alonso,f.chem.-eur.j.2018,24,18857.alam,k.；hong,s.w.；oh,k.h.；park,j.k.angew.chem.,int.ed.2017,56,13387.yuan,x.；wu,x.；dong,s.；wu,g.；ye,j.org.biomol.chem.2016,14,7447.rusch,f.；unkel,l.-n.；alpers,d.；hoffmann,f.；brasholz,m.chem.-eur.j.2015,21,8336.gao,j.；shao,y.；zhu,j.；zhu,j.；mao,h.；wang,x.；lv,x.j.org.chem.2014,79,9000.wei,w.-t.；dong,x.-j.；nie,s.-z.；chen,y.-y.；zhang,x.-j.；yan,m.org.lett.2013,15,6018.mahoney,s.j.；fillion,e.chem.-eur.j.2012,18,68.(h)morimoto,k.；hirano,k.；satoh,t.；miura,m.org.lett.2010,12,2068.li,y.；zhu,j.；xie,h.；li,s.；peng,d.；li,z.；wu,y.；gong,y.chem.commun.2012,48,3136.nakamura,i.；sato,y.；terada,m.j.am.chem.soc.2009,131,4198.jafarpour,f.；lautens,m.org.lett.2006,8,3601.(l)bressy,c.；alberico,d.；lautens,m.j.am.chem.soc.2005,127,13148.orito,k.；uchiito,s.；satoh,y.；tatsuzawa,t.；harada,r.；tokuda,m.org.lett.2000,2,307.fuentes,n.；kong,w.q.；fernandez-sa′nchez,l.；merino,′e.；nevado,c.j.am.chem.soc.2015,137,964.(b)su,x.；huang,h.；hong,w.；cui,j.；yu,m.；li,y.chem.commun.2017,53,13324.huang,h.；li,y.j.org.chem.2017,82,4449.wei,y.-l.；chen,j.-q.；sun,b.；xu,p.-f.chem.commun.2019,55,5922.)然而，一方面，由于多环稠环核支架的复杂性，这种合成吲哚并[2,1-a]异喹啉衍生物的方法仍然不成熟。另一方面，绝大多数报道的方法都集中在多取代吲哚[2,1-a]异喹啉的组装上，而这种合成稠合吲哚[2,1-a]异喹啉的技术仍然是一个艰巨的挑战。

3、因此，考虑到上述情况，本发明开发新的有效策略，直接获得融合的吲哚并[2,1-a]异喹啉具有重要意义。

4、

技术实现思路

1、本发明目的在于使用配体调节钯催化的分子内heck-偕二氟烯基化和与烯烃连接的芳基卤化物的羧化，这为构建吲哚[2,1-a]异喹啉骨架提供了有效的途径。二氟氯乙酸钠(clcf2coona)同时作为二氟碳(:cf2)和羧基来源。广泛的底物范围、多样化的转化和克放大反应使产物具有自己的进一步应用。

2、为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：钯催化条件下，n-苄基-2-碘-n-甲基丙烯基苯甲酰胺(ⅰ)与二氟氯乙酸钠(ⅱ)在加热条件下发生串联环化反应(反应式1)。反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离和表征，即得到生成5-(2,2-二氟乙烯基)-5-甲基吲哚并[2,1-a]异喹啉-6(5h)-酮衍生物(3)及2-氯乙基-2-(5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吲哚并[2,1-a]异喹啉-5-基)乙酸酯(4)。

3、

4、具体技术方案：

5、1.n-苄基-2-碘-n-甲基丙烯基苯甲酰胺为原料，其取代基为：

6、1)取代基r1为甲基，卤素为氟、氯、溴或碘中的一种或二种以上；

7、2)取代基r2为卤素为氟、氯、溴或碘中的一种或二种以上；

8、2.加热至80-140℃中的一种或两种，以120/110℃最优。

9、2.反应中使用碱有氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、三乙胺、三乙烯二胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或二种以上；为生成偕二氟烯基化产物时为碳酸钾,生成羧基化产物时为碳酸钾/醋酸钾(比例为3:1)。

10、4.反应中使用的配体有为三苯基膦，双(2-二苯基膦)苯醚、1,5-双(二苯基膦)戊烷、1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷之任意一种或二种以上，优选的配体为三苯基膦时生成偕二氟烯基化产物，配体为1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷时生成羧基化产物。

11、5.反应在1,4-二氧六环/二氯乙烷(体积为4:1-1:4)、二氯乙烷、二氯甲烷、甲醇、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜和1,2-二氯乙烷中的一种或二种以上溶液中进行，优选的溶剂为1,4-二氧六环/二氯乙烷(体积为2:1)。

12、6.底物n-苄基-2-碘-n-甲基丙烯基苯甲酰胺与二氟氯乙酸钠用量的较优摩尔比为1:1-1:3，最优摩尔比是1:2。

13、7.反应为6-24h，最佳反应时间为12h。

14、8.最佳反应温度为110/120℃。

15、本发明具有以下优点：

16、本发明的优点包括：首次将1,1-二氟乙烯组装到吲哚[2,1-a]异喹啉骨架。在羰基化方面，不需要额外的添加剂，二氯乙烷同时起溶剂和添加剂的作用。

17、方法具有反应条件温和，底物兼容性好，可大规模合成，操作简单，原料廉价易得、制备简单、结构稳定等优点。