一种GalNAc化合物、其与寡核苷酸缀合物及制备方法与流程

文档序号:38266556发布日期:2024-06-12 23:15阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种galnac化合物,其特征在于,所述galnac化合物包括式i所示的化合物或其化学上可接受的盐;

2.根据权利要求1所述的galnac化合物,其特征在于,所述l1为-hnc(o)-。

3.根据权利要求1所述的galnac化合物,其特征在于,所述l2为-(ch2)4-。

4.根据权利要求1所述的galnac化合物,其特征在于,所述z1为c。

5.根据权利要求1所述的galnac化合物,其特征在于,所述l3为-(ch2)2-。

6.根据权利要求1所述的galnac化合物,其特征在于,所述z2为c。

7.根据权利要求1所述的galnac化合物,其特征在于,所述n为1。

8.根据权利要求1所述的galnac化合物,其特征在于,所述l4为-(ch2)2-。

9.根据权利要求1所述的galnac化合物,其特征在于,所述亚磷酰胺化合物的结构式为式v;

10.根据权利要求1所述的galnac化合物,其特征在于,所述r1为h。

11.根据权利要求1所述的galnac化合物,其特征在于,所述r2为4, 4'-二甲氧基三苯甲基、单甲氧基三苯甲基、三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或异丙基二甲基甲硅烷基中任意一种。

12.根据权利要求1所述的galnac化合物,其特征在于,所述a的结构式为式vi;

13.根据权利要求1所述的galnac化合物,其特征在于,所述a的结构式为式vii;

14.根据权利要求中1所述的galnac化合物,其特征在于,所述g的结构式为式viii;

15.根据权利要求1所述的galnac化合物,其特征在于,所述galnac化合物的结构式如式ix、式x或式xi所示;

16.一种缀合物,其特征在于,所述缀合物由寡核苷酸和权利要求1-15任一项所述的galnac化合物缀合得到,结构式包括式xii所示结构;

17.根据权利要求16所述的缀合物,其特征在于,所述寡核苷酸包括小干扰核苷酸、dna、微小rna、小激活rna、小向导rna、转运rna、反义核苷酸或适配体中任意一种或至少两种的组合。

18.一种权利要求16或17所述缀合物的制备方法,其特征在于,所述方法包括:

19.根据权利要求18所述的缀合物的制备方法,其特征在于,要制备galnac化合物与所述寡核苷酸的3’端缀合物,所述galnac化合物中r1为h;

20.根据权利要求18所述的缀合物的制备方法,其特征在于,所述化学固相合成法包括粗品合成、脱保护和纯化。

21.根据权利要求20所述的缀合物的制备方法,其特征在于,所述粗品合成中galnac化合物的偶合时间为15~25 min。

22.根据权利要求20所述的缀合物的制备方法,其特征在于,所述粗品合成中galnac化合物的抽液配制循环3~8次。

23.根据权利要求22所述的缀合物的制备方法,其特征在于,所述粗品合成中galnac化合物的抽液配制循环4~5次。

24.根据权利要求20所述的缀合物的制备方法,其特征在于,所述粗品合成中galnac化合物的用量相比固相支持物的载量为15~30倍摩尔比例。

25.根据权利要求24所述的缀合物的制备方法,其特征在于,所述粗品合成中galnac化合物的用量相比固相支持物的载量为18~25倍摩尔比例。

26.权利要求16或17所述的缀合物在制备药物中的应用。

27.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包括权利要求16或17所述的缀合物以及药学上可接受的辅料。


技术总结
本发明公开了一种GalNAc化合物、其与寡核苷酸缀合物及制备方法。所述GalNAc化合物包括式I所示的化合物或其化学上可接受的盐。本发明设计新型GalNAc化合物,可通过固相方法合成在任意位置GalNAc修饰的寡核苷酸,动物实验结果表明,相比于现有技术缀合到3’端,本发明缀合到5’端及中间任意位点的GalNAc缀合siRNA,对小鼠血清和肝脏中PCSK9基因的抑制作用、对小鼠血清LDL‑C水平的影响,以及在动物体内的半衰期、药峰浓度和药‑时曲线下面积,均显著提升。

技术研发人员:黄泽傲,宋更申,王杰,谢豪,马儒杰
受保护的技术使用者:北京悦康科创医药科技股份有限公司
技术研发日:
技术公布日:2024/6/11
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