一种番茄潜叶蛾性信息素的制备方法、中间体及其制备方法

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及无环化合物中含有碳-碳双键的羧酸酯类化合物，具体涉及一种番茄潜叶蛾性信息素的制备方法、中间体及其制备方法。

背景技术：

1、番茄潜叶蛾（tuta absoluta）属于鳞翅目麦蛾科，是番茄和其它茄科（如马铃薯、烟草等）中最具破坏性和侵害性的害虫之一。目前，对于番茄潜叶蛾的治理主要基于化学防治，但效果不理想，由于该害虫幼虫的发育主要在植物或土壤内部，一般农药无法接触，所以农药杀伤力有限，此外农药的大量使用还造成了农残、抗药性以及其天敌被杀灭的问题。目前，采用包括天敌引入、昆虫病原的生物控制以及增强作物抗性的综合治理策略被越来越多的采用，其效果与传统农药杀虫剂相比相对较好。其中，采用番茄潜叶蛾的雌性释放的性信息素来吸引同种雄性的治理策略被认为是一种十分有前景的杀灭方案。

2、a. b. attygalle等人于1995年，分离鉴定了番茄潜叶蛾性信息素的主要成分—(3e,8z,11z)-3,8,11-十四碳三烯乙酸酯（tetrahedron lett., 1995, 36: 5471-5474），并进行了首次人工合成；f. c. griepink等人于1996年分离鉴定了番茄潜叶蛾性信息素的次要成分—(3e,8z)-3,8-十四碳二烯乙酸酯（tetrahedron lett., 1996, 37: 411-414）。据报道，该两种组分以91∶9 的比例对雄性成虫进行大规模的诱杀，可明显降低番茄潜叶蛾的虫口数量，且与杀虫剂联合应用防效更佳。

3、目前，两种信息素根据合成时成键位置不同，产生了不同的策略。基于c5+c5+c4的合成路线(路线1)，thp（四氢吡喃基）保护的4-戊炔-1-醇经和两个不同的c5溴代合成子偶联，然后经还原、溴化，再和具有亲核性的c4炔锂合成子偶联，再经氢化铝锂还原、乙酰化，得到两个信息素。但是该策略得总步骤长达14步，并且其中还有一些危险工艺：如氢化还原、高温下的氢化铝锂还原等。

4、

5、基于c4+c1+c9的合成路线(路线2)，mom（甲氧基甲基）保护的3-丁炔-1-醇先和c1合成子-原甲酸三乙酯反应生成c5中间体，经还原、酸化、乙酰化，再和c9合成子-格式试剂偶联得到具有信息素c14骨架的中间体，经脱保护、乙酰化得到两个信息素。但是该策略的总步骤长达14步，且格式试剂的制备条件苛刻、步骤繁琐，酸性废水多，保护基的构建与脱去也增加了时间成本和物料成本。

6、

7、可见，现有的合成路线基本均在14步以上，并且存在反应条件苛刻，操作难度大，耗时长，物料和人工成本较高等问题。

8、需要说明的是，在上述背景技术部分公开的信息仅用于对本技术的背景的理解，因此本发明的背景部分可以包含关于本发明的问题或环境的背景信息，而不一定是描述现有技术。因此，在背景技术部分中包含的内容并不是申请人对现有技术的承认。

技术实现思路

1、本发明的目的是克服现有技术中的一个或多个不足，提供一种能够以较少的步骤且相对温和的条件制备番茄潜叶蛾性信息素的新方法。

2、本发明同时还提供了一种制备上述番茄潜叶蛾性信息素的中间体及其制备方法。

3、为达到上述目的，本发明采用的一种技术方案是：

4、一种番茄潜叶蛾性信息素的制备方法，所述番茄潜叶蛾性信息素包括具有式（sp-1）所示结构的(3e,8z,11z)-3,8,11-十四碳三烯乙酸酯，所述制备方法包括：

5、反应（1）：使式（ⅰ）所示化合物与式（ⅱ）所示化合物和/或式（ⅲ）所示化合物在金属催化剂存在下发生烯烃交叉复分解反应，生成式（ⅳ）所示化合物；

6、

7、反应（2）：以所述式（ⅳ）所示化合物为底物，在氧化剂存在下氧化生成式（ⅴ）所示化合物；

8、

9、反应（3）：使所述式（ⅴ）所示化合物与式（ⅶ）所示化合物发生叶立德反应（wittig反应），生成式（ⅸ）所示化合物；

10、

11、反应（4）：以所述式（ⅸ）所示化合物为底物，在碱性条件下，反应生成式（ⅺ）所示化合物；

12、

13、反应（5）：使所述式（ⅺ）所示化合物经乙酰化反应，生成式（sp-1）所示结构的(3e,8z,11z)-3,8,11-十四碳三烯乙酸酯；

14、

15、其中，式（ⅱ）、式（ⅲ）、式（ⅳ）、式（ⅴ）、式（ⅸ）中，r为羟基保护基；

16、式（ⅶ）中，r1为卤素。

17、在本发明的一些实施方式中，所述反应（1）中，所述金属催化剂包括选自钨催化剂、钛催化剂、钼催化剂、钌催化剂、亚铜催化剂中的一种或多种的组合。

18、进一步地，所述反应（1）中，所述金属催化剂包括钌催化剂和亚铜催化剂的催化组合，所述催化组合中，所述亚铜催化剂与所述钌催化剂的投料摩尔比为1∶1-15，例如可以为1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶11、1∶12、1∶14等。

19、根据本发明的一些优选且具体的方面，所述亚铜催化剂为选自cui、cucl、cubr中的一种或多种的组合。

20、根据本发明的一些优选且具体的方面，所述钌催化剂为选自二(三环己基膦)亚苄基二氯化钌、苯基次甲基-[1,3-二(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啉基]-二氯-(三环己基膦基)钌、二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)钌、(1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻异丙氧基苯亚甲基)合钌中的一种或多种的组合。

21、根据本发明的一些优选且具体的方面，所述式（ⅱ）所示化合物和/或式（ⅲ）所示化合物与所述亚铜催化剂的投料摩尔比为1∶0.01-0.2，例如可以为1∶0.02、1∶0.03、1∶0.04、1∶0.05、1∶0.06、1∶0.07、1∶0.08、1∶0.09、1∶0.1、1∶0.15、1∶0.18等。

22、在本发明的一些实施方式中，所述反应（1）中，控制所述烯烃交叉复分解反应在保护气氛和第一溶剂中进行，所述保护气氛通过通入氮气和/或惰性气体形成，所述第一溶剂为选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、环己烷、正己烷中的一种或多种的组合。

23、在本发明的一些实施方式中，所述反应（1）中，所述式（ⅱ）所示化合物和/或式（ⅲ）所示化合物与所述式（ⅰ）所示化合物的投料摩尔比为1∶0.1-20，进一步地，可以为1∶0.1-10、1∶0.1-5等；根据本发明的一些具体方面，所述式（ⅱ）所示化合物和/或式（ⅲ）所示化合物与所述式（ⅰ）所示化合物的投料摩尔比可以为1∶0.1、1∶0.2、1∶0.3、1∶0.4、1∶0.5、1∶0.6、1∶0.7、1∶0.8、1∶0.9、1∶1、1∶2、1∶5、1∶10、1∶15等。

24、在本发明的一些实施方式中，所述反应（1）中，控制所述烯烃交叉复分解反应的反应温度为0-120 ℃，进一步地，可以为5-80 ℃、5-40 ℃等；根据本发明的一些具体方面，控制所述烯烃交叉复分解反应的反应温度为10 ℃、15 ℃、20 ℃、25 ℃、30 ℃、35 ℃、40℃、45 ℃等。

25、在本发明的一些实施方式中，所述反应（1）中，控制所述烯烃交叉复分解反应的反应时间为1-40 h，例如可以为2-35 h、5-35 h、5-30 h、8-25 h、10-20 h等。

26、根据本发明的一些具体方面，所述反应（1）的实施方式包括：在保护气氛下，在常温下将所述式（ⅰ）所示化合物、所述式（ⅱ）所示化合物和/或式（ⅲ）所示化合物、金属催化剂和第一溶剂混合，升温至预设反应温度（例如可以为5-80 ℃），搅拌反应。

27、进一步地，当反应（1）的反应结束后，先减压蒸馏出溶剂，浓缩后进行硅胶柱层析纯化，得到淡黄色透明液体，即为式（ⅳ）所示化合物；其中，所述硅胶柱层析纯化的洗脱液优选为石油醚和乙酸乙酯的混合物，所述石油醚和所述乙酸乙酯的体积比优选为2.5-3.5∶1。

28、在本发明的一些实施方式中，所述反应（2）中，所述氧化剂为选自四氧化钌（ruo4）、二氧化锰（mno2）、单过硫酸氢钾复合盐（oxone）、次氯酸钠（naocl）、四乙酸铅（pb(oac)4）、过碘酸钠（naio4）、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（ddq）、戴斯-马丁氧化剂（dmp）、过氧苯甲酸（pba）和重铬酸吡啶嗡盐（pdc）中的一种或多种的组合。

29、根据本发明的一个具体方面，所述反应（2）中，所述氧化剂为戴斯-马丁氧化剂（dmp）。

30、在本发明的一些实施方式中，控制所述反应（2）在-5~10 ℃下进行。根据本发明的一个具体方面，控制所述反应（2）在冰浴条件下进行。

31、在本发明的一些实施方式中，控制所述反应（2）在第二溶剂中进行，所述第二溶剂为选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、环己烷、正己烷的一种或多种的组合。

32、在本发明的一些实施方式中，所述反应（2）中，所述式（ⅳ）所示化合物与所述氧化剂的投料摩尔比为1∶1.0-3.0，例如可以为1∶1.05、1∶1.1、1∶1.2、1∶1.3、1∶1.4、1∶1.5、1∶1.55、1∶1.6、1∶1.7、1∶1.8、1∶1.9、1∶2.0、1∶2.1、1∶2.2、1∶2.3、1∶2.4、1∶2.5等。

33、在本发明的一些实施方式中，所述反应（2）的反应结束后，优选加入过量饱和硫代硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠的混合溶液于反应体系中，然后充分搅拌，优选搅拌时长为2～3 h，使用乙酸乙酯对所得混合物进行萃取，得到有机层，然后再用无水硫酸钠对有机层进行干燥，浓缩得到粗品；之后进行硅胶柱层析纯化，得到淡黄色透明液体，即为式（ⅴ）所示化合物；其中，所述硅胶柱层析纯化的洗脱液优选为石油醚和乙酸乙酯的混合物，所述石油醚和所述乙酸乙酯的体积比优选为8-12∶1。

34、在本发明的一些实施方式中，所述反应（3）中，控制所述叶立德反应在第一碱性物质存在下进行，所述第一碱性物质包括选自氢氧化钠（naoh）、碳酸钠（k2co3）、氢化钠（nah）、正丁基锂（n-buli）、二异丙基氨基锂（lda）、二(三甲基硅基)氨基锂（lihmds）、二(三甲基硅基)氨基钠（nahmds）、二(三甲基硅基)氨基钾（nahmds）、叔丁醇钾（（ch3)3cok）、甲醇钠（ch3ona）和乙醇钠（ch3ch2ona）中的一种或多种的组合。

35、进一步地，控制所述式（ⅴ）所示化合物与所述第一碱性物质的投料摩尔比为1∶1.5-3，例如可以为1∶1.6、1∶1.7、1∶1.8、1∶1.9、1∶2.0、1∶2.1、1∶2.2、1∶2.3、1∶2.4、1∶2.5、1∶2.6、1∶2.7、1∶2.8、1∶2.9等。

36、在本发明的一些实施方式中，所述反应（3）中，所述式（ⅴ）所示化合物与所述式（ⅶ）所示化合物的投料摩尔比为1∶1-3，例如可以为1∶1.1、1∶1.3、1∶1.4、1∶1.5、1∶1.8、1∶2、1∶2.1、1∶2.2、1∶2.3、1∶2.4、1∶2.5、1∶2.6、1∶2.7、1∶2.8、1∶2.9、1∶2.95等。

37、在本发明的一些实施方式中，所述反应（3）中，控制所述叶立德反应的反应温度为-78~25 ℃。

38、在本发明的一些实施方式中，所述反应（3）中，控制所述叶立德反应的反应时间为1-40 h，例如可以为2-30 h，2-20 h，2-10 h等。

39、在本发明的一些实施方式中，所述反应（3）中，控制所述叶立德反应在保护气氛、在第三溶剂中进行，所述保护气氛通过通入氮气和/或惰性气体形成，所述第三溶剂包括四氢呋喃。

40、根据本发明的一些具体方面，所述反应（3）的实施方式包括：在保护气氛中、在-10~10 ℃条件下，将第一碱性物质溶液加入所述式（ⅶ）所示化合物中，得到混合液，将所述混合液在-10~10 ℃下搅拌，然后在-78~-65 ℃下将所述式（ⅴ）所示化合物溶液加入所述混合液中，然后依次在-60~-35 ℃、10-25 ℃下搅拌反应；其中，所述第一碱性物质溶液、所述式（ⅴ）所示化合物溶液所采用的分散溶剂均为第三溶剂，所述第三溶剂包括四氢呋喃。

41、在本发明的一些实施方式中，所述反应（3）的反应结束后，常温下加入过量饱和氯化铵溶液淬灭反应，淬灭时优选在氮气下加入饱和氯化铵溶液，充分搅拌，优选搅拌时长为1～1.5 h，使用乙酸乙酯对所得混合物进行萃取，得到有机层，然后再用无水硫酸钠对有机层进行干燥，浓缩得到粗品；之后进行硅胶柱层析纯化，得到淡黄色透明液体，得到式（ⅸ）所示化合物；其中，所述硅胶柱层析纯化的洗脱液优选为石油醚和乙酸乙酯的混合物，所述石油醚和所述乙酸乙酯的体积比优选为18-22∶1。

42、在本发明的一些实施方式中，所述反应（4）中，所述碱性条件通过添加第二碱性物质或其水溶液形成，所述第二碱性物质为选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和四丁基氟化铵（tbaf）中的一种或多种的组合。

43、在本发明的一些实施方式中，控制所述反应（4）在第四溶剂中进行，所述第四溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、水中的一种或多种的组合。

44、在本发明的一些实施方式中，控制所述反应（4）的反应温度为0-60 ℃，例如可以为5-50 ℃、10-40 ℃、15-35 ℃等。根据本发明的一个具体方面，控制所述反应（4）的反应温度为常温。

45、在本发明的一些实施方式中，控制所述反应（4）的反应时间为1-40 h，例如可以为1-30 h、1-20 h、1-10 h、1-5 h等。

46、根据本发明的一些具体方面，所述反应（4）的实施方式包括：将所述式（ⅸ）所示化合物和第四溶剂混合，然后加入第二碱性物质水溶液，搅拌反应。在本发明的一些实施方式中，所述第二碱性物质水溶液可以为浓度为1%-15%的氢氧化钠水溶液。

47、在本发明的一些实施方式中，所述反应（4）的反应结束后，先旋干溶剂，后加入水和二氯甲烷，萃取，得到有机层，然后用无水硫酸钠对有机层进行干燥，浓缩得到粗品；之后进行硅胶柱层析纯化，得到淡黄色透明液体，得到式（ⅺ）所示化合物；其中，所述硅胶柱层析纯化的洗脱液优选为石油醚和乙酸乙酯的混合物，所述石油醚和所述乙酸乙酯的体积比优选为4-6∶1。

48、在本发明的一些实施方式中，所述反应（5）中，控制所述乙酰化反应在有机碱存在下进行，所述有机碱包括选自三乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶中的一种或多种的组合。

49、根据本发明的一些具体方面，所述有机碱由三乙胺和4-二甲氨基吡啶构成。进一步地，所述三乙胺与所述4-二甲氨基吡啶的投料摩尔比为1∶50-200，例如可以为1∶50-150、1∶50-120、1∶60-120等。

50、在本发明的一些实施方式中，所述反应（5）中，控制所述乙酰化反应在第五溶剂中进行，所述第五溶剂为选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、吡啶中的一种或多种的组合。

51、在本发明的一些实施方式中，所述反应（5）中，控制所述乙酰化反应的反应温度为0-100 ℃，例如可以为0-80 ℃、5-70 ℃、10-60 ℃、15-50 ℃、15-40 ℃、15-35 ℃等。根据本发明的一些具体方面，所述乙酰化反应的反应温度为常温。

52、在本发明的一些实施方式中，所述反应（5）中，控制所述乙酰化反应的反应时间为1-24 h，例如可以1-20 h，1-15 h，1-8 h等。

53、在本发明的一些实施方式中，所述反应（5）中，所述乙酰化反应采用乙酸酐与式（ⅺ）所示化合物反应制备式（sp-1）所示结构的(3e,8z,11z)-3,8,11-十四碳三烯乙酸酯。

54、根据本发明的一些具体方面，所述反应（5）的实施方式包括：将所述式（ⅺ）所示化合物、有机碱、乙酸酐和第五溶剂混合，反应。

55、在本发明的一些实施方式中，所述反应（5）的反应结束后，使用盐酸洗涤一次有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得淡黄色透明液体，浓缩得到粗品；之后进行硅胶柱层析纯化，得到淡黄色透明液体，得到式（sp-1）所示结构的(3e,8z,11z)-3,8,11-十四碳三烯乙酸酯；其中，所述硅胶柱层析纯化的洗脱液优选为石油醚和乙酸乙酯的混合物，所述石油醚和所述乙酸乙酯的体积比优选为18-22∶1。

56、在本发明的一些实施方式中，所述羟基保护基为酰基羟基保护基、烷烃类羟基保护基、硅基类羟基保护基或缩醛类羟基保护基。

57、进一步地，所述羟基保护基为乙酰基，且当所述羟基保护基为乙酰基时，所述制备方法中的所述反应（4）、所述反应（5）均不存在，所述式（ⅸ）所示化合物为式（sp-1）所示结构的(3e,8z,11z)-3,8,11-十四碳三烯乙酸酯。

58、在本发明的一些实施方式中，式（ⅶ）中，r1为溴或碘。

59、本发明提供的又一技术方案：一种番茄潜叶蛾性信息素的制备方法，所述番茄潜叶蛾性信息素包括具有式（sp-2）所示结构的(3e,8z)-3,8-十四碳二烯乙酸酯，所述制备方法包括：

60、反应（a）：使式（ⅰ）所示化合物与式（ⅱ）所示化合物和/或式（ⅲ）所示化合物在金属催化剂存在下发生烯烃交叉复分解反应，生成式（ⅳ）所示化合物；

61、

62、反应（b）：以所述式（ⅳ）所示化合物为底物，在氧化剂存在下氧化生成式（ⅴ）所示化合物；

63、

64、反应（c）：使所述式（ⅴ）所示化合物与式（ⅵ）所示化合物发生叶立德反应，生成式（ⅷ）所示化合物；

65、

66、反应（d）：以所述式（ⅷ）所示化合物为底物，在碱性条件下，反应生成式（ⅹ）所示化合物；

67、

68、反应（e）：使所述式（ⅹ）所示化合物经乙酰化反应，生成式（sp-2）所示结构的(3e,8z)-3,8-十四碳二烯乙酸酯；

69、

70、其中，式（ⅱ）、式（ⅲ）、式（ⅳ）、式（ⅴ）、式（ⅷ）中，r为羟基保护基；

71、式（ⅵ）中，r2为卤素。

72、在本发明的一些实施方式中，所述反应（a）、所述反应（b）、所述反应（c）、所述反应（d）、所述反应（e）的反应过程各自同前述反应（1）-反应（5）。

73、在本发明的一些实施方式中，r2为溴或碘。

74、当所述羟基保护基为乙酰基时，所述制备方法中的所述反应（d）、所述反应（e）均不存在，所述式（ⅷ）所示化合物为式（sp-2）所示结构的(3e,8z)-3,8-十四碳二烯乙酸酯。

75、本发明提供的又一技术方案：一种用于制备番茄潜叶蛾性信息素的中间体，所述中间体选自式（ⅳ）所示化合物和/或式（ⅴ）所示化合物；

76、

77、式（ⅳ）、式（ⅴ）中，r为羟基保护基。

78、本发明提供的又一技术方案：一种番茄潜叶蛾性信息素中间体的制备方法，所述番茄潜叶蛾性信息素中间体具有式（ⅴ）所示的结构；

79、所述制备方法包括：以所述式（ⅳ）所示化合物为底物，在氧化剂存在下氧化生成式（ⅴ）所示化合物；

80、

81、式（ⅳ）、式（ⅴ）中，r为羟基保护基。

82、进一步地，所述番茄潜叶蛾性信息素中间体的制备方法还包括：

83、使式（ⅰ）所示化合物与式（ⅱ）所示化合物和/或式（ⅲ）所示化合物在金属催化剂存在下发生烯烃交叉复分解反应，生成式（ⅳ）所示化合物；

84、。

85、本发明提供的又一技术方案：一种番茄潜叶蛾性信息素中间体的制备方法，所述番茄潜叶蛾性信息素中间体具有式（ⅸ）所示的结构；

86、所述制备方法包括：使所述式（ⅴ）所示化合物与式（ⅶ）所示化合物发生叶立德反应，生成式（ⅸ）所示化合物；

87、

88、式（ⅴ）、式（ⅸ）中，r为除乙酰基以外的羟基保护基；式（ⅶ）中，r1为卤素。

89、本发明提供的又一技术方案：一种番茄潜叶蛾性信息素中间体的制备方法，所述番茄潜叶蛾性信息素中间体具有式（ⅷ）所示的结构；

90、所述制备方法包括：使所述式（ⅴ）所示化合物与式（ⅵ）所示化合物发生叶立德反应，生成式（ⅷ）所示化合物；

91、

92、式（ⅴ）、式（ⅷ）中，r为除乙酰基以外的羟基保护基；式（ⅵ）中，r2为卤素。

93、由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

94、本发明提供了一种制备番茄潜叶蛾性信息素的新路线，该路线创新地以可商购获得的5-己烯-1-醇为起始物，合成了新的可作为制备番茄潜叶蛾性信息素的中间体(e)-8-羟基-3-辛烯乙酸酯以及进一步氧化获得的中间体(e)-8-醛-3-辛烯乙酸酯，再以此作为中间原料通过wittig反应构建8z-双键，整体路线步骤较少，当羟基保护基选择乙酰基时，制备番茄潜叶蛾性信息素的两种成分的总步骤仅4步，当羟基保护基选择其他保护基时，增加反应条件温和的脱保护基和乙酰化过程，总步骤也仅8步，尤其是，本发明合成路线的各个步骤原料简单易得，反应条件温和，产物选择性相对较高，有利于大规模生产。