作为crth2拮抗剂的吡唑化合物的制作方法
【专利说明】作为CRTH2拮抗剂的吡唑化合物
[0001] 本申请是申请日为2012年1月20日、申请号为201280006303. 3、标题为"作为 CRTH2拮抗剂的吡唑化合物"的中国专利申请的分案申请。
[0002] 本发明涉及具有CRTH2拮抗活性的式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物及其药学上可接 受的盐，
[0003]
[0004] 其中Ra、Rb、R。、Rd、Y 1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z、R 1、R2、η及R3具有如说明书及权利要求书中 所指明的含义之一；涉及它们作为药物的用途；涉及含有所述化合物的药物制剂及含有所 述化合物与一种或多种活性物质的组合的药物制剂。
[0005] 发明背景
[0006] 前列腺素 D2 (PGD2)为在炎性细胞受到过敏原刺激、炎性刺激或受到组织损伤时 由花生四烯酸代谢产生的类花生酸。P⑶2主要由肥大细胞释放，其中Th2细胞、树突细胞 及巨噬细胞为次级源。PGD2是在受到过敏原激发时由肥大细胞产生的主要花生四烯酸代 谢产物（Lewis等人，J. Immunol. 1982,129:1627-1631)且在哮喘患者呼吸道中已检测到 高浓度的 PGD2 (Murray 等人，N Engl J Med，1986, 315:800-804 ;Liu 等人，Am Rev Respir Dis，1990,142126-132 ;Zehr 等人，Chest，1989,95:1059-63 ;Wenzel 等人，J Allergy Clin Immunol，1991,87540-548)。在患有全身性肥大细胞增多症（Roberts N. Engl. J. Med. 1980， 303，1400-1404;Butterfield 等人，Int Arch Allergy Immunol，2008,147:338-343)、 过敏性鼻炎（Naclerio 等人，Am Rev Respir Dis，1983,128:597-602 ;Brown 等人，Arch Otolaryngol Head Neck Surg，1987,113:179-183 ;Lebel 等人，J Allergy Clin Tmmunol , 1988,82:869_877)、荨麻疼（Heavy 等人，J Allergy Clin Immunol，1986,78:458_461)、 慢性鼻及鼻窦炎（Yoshimura等人，Allergol Int，2008,57:429-436)、慢性阻塞性肺病 (Csanky 等人，Electrophoresis，2009, 30:1228-1234)的患者中及在过敏反应期间（Ono 等 人，Clin Exp Allergy，2009,39:72-80)P⑶2 生成亦会增加。
[0007] 向呼吸道中滴注P⑶2可引起哮喘反应的特征，包括支气管收缩（Hardy等人， 1984, N Engl J.Med 311:209-213 ;Sampson 等人，1997, Thorax 52:513-518)及嗜酸性粒 细胞累积（Emery等人，1989, J. Applied Physiol 67:959-962)。P⑶2引发炎性反应的潜 力已通过人PGD2合酶在小鼠中的过表达证实，该过表达导致响应于过敏原的嗜酸性粒细 胞肺部炎症及Th2细胞因子生成增多（Fujitani等人，2002J. Immunol. 168:443-449) 〇
[0008] P⑶2为两种7次跨膜型G蛋白偶联受体，即P⑶2受体DPI (Boie等人，J Biol Chem，1995, 270:18910-6)及最近鉴定的CRTH2 (化学引诱物受体-表达于Th2细胞 上的同源分子）受体（亦称为DP2受体）的激动剂（Nagata等人，J. Immunol.，1999， 162:1278-86)。
[0009] CRTH2表达于Th2细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及肥大细胞上（Nagata等人， FEBS Lett，1999,459:195-199 ;Nagata 等人，J Immunol，1999,162:1278-1286 ;Cosmi 等 人，Eur J Immunol，2000, 30:2972-2979 ;Boehme 等人，Int Immunol，2009, 21:621-32)。使 用选择性CRTH2激动剂（例如13, 14-二氢-15-酮-P⑶2 (DK-P⑶2)及15R-甲基-P⑶2)已 证实CRTH2活化会引起可导致炎性细胞的募集及活化的细胞过程（Spik等人，J. Immunol.， 2005 ;174:3703_8 ;Shiraishi，J. Pharmacol. Exp. Ther.，2005,312:954_60 ;Monneret 等 人，J. Pharmacol. Exp. Ther.，2003, 304:349-355)。使用 CRTH2 选择性拮抗剂已证实可减 少在例如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎及COPD等疾病的动物模型中的炎性反应及病理生 理变化（Uller 等人，Respir Res. 2007,8:16 ;Lukacs 等人，Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2008,295:L767-79 ；Stearns,Bioorg. Med Chem Lett. 2009,19:4647-51 ；Nomiya, J Immunol，2008,180:5680-5688 ;Boehme 等人，Int Immunol，2009, 21:1-17 ;Boehme 等人， Int Immunol，2009, 21:81-93 ;Takeshita 等人，Int Immunol，2004,16:947-59 ;Stebbins 等人，J Pharmacol Exp Ther. 2009)。此外，小鼠中CRTH2的遗传缺失可减少在过敏症动 物模型中的炎性反应（Shiraishi 等人，J Immunol. 2008 ； 180:541-549 ；0iwa, Clin Exp Allergy，2008, 38:1357-66 ;Satoh 等人，J Immunol，2006,177:2621-9)。相反，选择性 DPI 激动剂BW245C不能促进炎性反应，例如Th2淋巴细胞、嗜碱性粒细胞或嗜酸性粒细胞的迀 移或活化（Yoshimura-Uchiyama 等人，Clin Exp Allergy，2004,34:1283_90;Xue 等人， Immunol，2005,175:6531-6 ;Gervais等人，J Allergy Clin Immunol，2001，108:982-8)。因 此，拮抗PGD2在CRTH2受体处的效果的试剂应可用于治疗呼吸或胃肠病状以及关节的炎性 疾病及鼻咽、眼睛及皮肤的过敏性疾病。
[0010] WO 2004/096777教导式（a)的嘧啶衍生物及其盐，
[0011]
[0012] 其中R6为羧基、甲酰胺、腈或四唑基，所述衍生物具有CRTH2拮抗活性且可用于预 防及治疗与CRTH2活性相关的疾病。
[0013] WO 2009/042138要求保护经烷硫基取代的式（b)的嘧啶化合物，
[0014]
[0015] 所述化合物具有CRTH2拮抗活性。
[0016] WO 2009/042139要求保护式（c)的2-S-苄基嘧啶化合物，
[0017]
[0018] 所述化合物具有CRTH2拮抗活性。
[0019] EP 0 480 659要求保护通式（d)的化合物，
[0020]
[0021] 其中Z2尤其可为羧基-C1-Cltl-烷基-C =，且Y可为经取代的苄基，所述化合物可 用于治疗高尿酸血症。
[0022] WO 2005/040128要求保护通式（e)的化合物，
[0023]
[0024] 所述化合物可用于治疗例如疼痛等病况、或炎性、免疫性、骨性、神经退化性或肾 脏病症。
[0025] WO 01/38325要求保护通式（f)的化合物，
[0026]
[0027] 其中A为芳香族环且B为可进一步经取代的含氮5元杂环，所述化合物具有降血 糖及降血脂活性。
[0028] 本发明的目的是提供其他具有CRTH2拮抗活性的化合物。
[0029] 优选地，在全细胞分析中本发明化合物具有增强的化学稳定性、增强的药物代谢 动力学性质（PK)和/或增强的活性。
[0030] 发明详述
[0031] 本发明涉及式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物或其药学上可接受的盐，
[0032]
[0033] 其中
[0034] RaS Rb独立地选自氢、羟基、卤素、C「C6烷基、C「C6卤代烷基、C「C 6-烷氧基、 C1-C6-卤代烷氧基及C3-C8环烷基，或R aS Rb可与它们所连接的碳原子一起形成羰基，或 RaS Rb与它们所连接的碳原子一起形成3-至8-元环，其中该环可含有选自0、N及S的1 或2个杂原子作为环成员，且其中该环的环成员可任选独立地经羟基、卤素、C1-C6-烷基、 C「C6- 1?代烷基、C「C6-烷氧基、C「C6- 1?代烷氧基及C3-C8-环烷基取代；
[0035] 1?。及R d独立地选自氢、羟基、卤素、C「C6_烷基、C1-C6-卤代烷基、C 1-C6-烷氧基、 C1-C6-卤代烷氧基及C3-C8-环烷基，或f及1^与它们所连接的碳原子一起形成羰基，或IT及 Rd与它们所连接的碳原子一起形成3-至8-元环，其中该环可含有选自0、N及S的1或2个 杂原子作为环成员，且其中该环的环成员可任选独立地经羟基、卤素、C1-C6-烷基、C 1-C6-卤 代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6- ?'代烷氧基及C3-C8-环烷基取代；
[0036] Y1、Y2、Y3、Y4及Y 5独立地选自N及CRy，其中各Ry独立地选自Η、羟基、卤素、氰基、 硝基、SF5、C (0) NRfRg、C「C6-烷基、羟基-c「c6-烷基、c「c 6-烷氧基-c「c6-烷基、C3-C8-环 烷基、C1-C6- 1?代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C 1-C6-烷氧基、C1-C6- 1?代烷氧基、 C3-C8-环烷氧基、C1-C6-烷基氛基、二-C 1-C6-烷基氛基、C1-C6-烷基横醜基、苯基、苯氧基、 5-或6-元杂环基及5-或6-元杂环基氧基，其中矿及R 8彼此独立地选自H、C ^C6-烷基、 C「C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C 8-环烯基及5-或6-元杂环基或￥及R g与它们所连 接的氮原子一起形成环胺，该环胺可包含选自〇、N及S的其它杂原子作为环成员；
[0037] Z选自0、S及NRZ，其中RzS H、C ^C6-烷基或苄基；
[0038] R1及R2彼此独立地选自H、1?素、C「C6_烷基、C2-C 6-條基、C2-C6-炔基、C1-C6-烧 氧基、C「C6-烧硫基、-NRfRg、C3-C 8-环烷基、C3-C8-环烷基-C「C6-烷基、C 3-C8-环烧 基-C2-C6-條基、C3-C8-环條基、C 3-C8-环條基_C「C6_烷基、C3-C8-环條基-C 2-C6-條基、苯 基、苯基-C1-C6-烷基、苯基-C2-C6-條基、蔡基、蔡基-C 1-C6-烷基、蔡基-C2-C6-條基、杂环 基、杂环基-C1-C6-烷基及杂环基-C2-C6-條基，其中
[0039] 上述基团R1及R 2中的C「c6-烷基、C2-C6-烯基及C 2-C6-炔基部分未经取代，或携 带选自至少一个羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C 6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基氨基、 二-C1-C6-烷基氨基及C1-C6-烷基横酰基的取代基，和/或
[0040] 其中连接至上述基团R1及R2中的该C ^c6-烷基、C2-C6-烯基及C2-C 6-炔基部分的 同一碳原子的两个基团可与该碳原子一起形成羰基，且其中
[0041] 于上述基团R1及R2中的C3-C 8-环烷基、环烯基、苯基、萘基及杂环基部分未经取 代，或携带选自至少一个羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C3-C 8-环烷基、C1-C6-卤代烷 基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C 1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C 1-C6-烷基横 酰基、苯基及5-或6-元杂芳基的取代基，和/或
[0042] 其中连接至基团R1及R2的该C3-C 8-环烷基、C3-C8-环烯基及杂环基部分的同一碳 原子的两个基团可与该碳原子一起形成羰基，且其中
[0043] 1?? R g彼此独立地选自H、C「C6_烷基、C1-C6- 1?代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环 烯基及杂环基，或
[0044] RfS R 8与它们所连接的氮原子一起形成环胺，该环胺可包含选自0、N及S的其它 杂原子作为环成员；
[0045] η选自0、1、2或3的整数；及
[0046] R3若存在则彼此独立地选自卤素、C ^C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C 6-烷氧基、 C1-C6-卤代烷氧基及C3-C8-环烷基。
[0047] 令人惊奇的是，已发现本发明的式（Ia)或（Ib)化合物具有显著的CRTH2拮抗活 性。此外，已发现在全细胞分析中所述化合物通常具有增强的化学稳定性、增强的药物代谢 动力学性质（PK)及/增强的活性。
[0048] 因此，本发明的式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物适用于治疗与CRTH2活性相关的疾 病。
[0049] 因此，本发明进一步涉及本发明的式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物作为药物的用途。
[0050] 此外，本发明涉及式（Ia)或（Ib)化合物用于制备用于治疗与CRTH2活性相关的 疾病的药物的用途。更特别是，本发明涉及式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物在制备用于预防 和/或治疗炎性、传染性及免疫调节性病症、呼吸道或胃肠道疾病或病症、关节的炎性疾病 及鼻咽、眼睛及皮肤的过敏性疾病的药物中的用途。
[0051] 本发明进一步涉及用于治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的本发明的式 (Ia)或（Ib)的化合物。更特别是，本发明涉及用作治疗与CRTH2活性相关的疾病的药物的 式（Ia)或（Ib)的化合物。更特别是，本发明涉及式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物作为用于 预防和/或治疗炎性、传染性及免疫调节性病症、呼吸道或胃肠道疾病或病状、关节的炎性 疾病及鼻咽、眼睛及皮肤的过敏性疾病的药物的用途。
[0052] 此外，本发明涉及药物制剂，其含有一种或多种本发明的式（Ia)或（Ib)的吡唑 化合物作为单独活性物质或与选自下列的一种或多种活性物质组合：β模拟物、抗胆碱能 药、皮质类固醇、PDE4抑制剂、LTD4拮抗剂、EGFR抑制剂、CCR3拮抗剂、CCR5拮抗剂、CCR9 拮抗剂、5-L0抑制剂、组胺-受体拮抗剂、SYK抑制剂及磺胺类。
[0053] 本发明化合物在全细胞嗜酸性粒细胞形状变化分析中的活性可根据（例如）下 列参考文献测定：（i)Mathiesen JM，Ulven T，Martini L，Gerlach L0，Heinemann Α， Kostenis E. Identification of indol derivatives exclusively interfering with a G protein-independent signalling pathway of the prostaglandin D2receptor CRTH2. Mol Pharmacol. 2005Aug ；68 (2) : 393-402 ； (ii) Schuligoi R? Schmidt RiGeisslinger G，Kollroser M，Peskar BA，Heinemann A.PGD2 metabolism in plasma:kinetics and relationship with bioactivity on DPI and CRTH2 receptors. Biochem Pharmacol. 2007Jun 30 ；74(I):107-17 ； (iii)Royer JFiSchratl PiCarrillo JJ?Jupp R?Barker J? Weyman-Jones C，Beri R，Sargent C，Schmidt JA，Lang-Loidolt D，Heinemann A.A novel antagonist of prostaglandin D2 blocks the locomotion of eosinophils and basophils. Eur J Clin Invest. 2008Sep ；38 (9):663-71〇
[0054] 本发明化合物的化学稳定性可在（例如）下列条件下测定：（i)在60°C在0.1 N HCl中培育3天（在酸性条件下的水解稳定性）；（ii)在60°C在pH 4.0缓冲溶液中3天培 育（在弱酸性条件下的水解稳定性（iii)在60°C在pH 7. 4缓冲溶液中培育3天（在生 理PH下的水解稳定性）；（iv)在20°C在0.3%过氧化氢中培育3天（对氧化剂的稳定性）；(V)在UV-辐射下（λ = 300-800nm，P = 250W/m2)在水中培育24小时（对光的稳定性）。 降解动力学可（例如）通过HPLC分析来测定。
[0055] 本发明化合物的药物代谢动力学性质（PK)可在临床前动物品种（例如，小鼠、大 鼠、犬、豚鼠、迷你猪、短尾猴、恒河猴）中测定。化合物的药物代谢动力学性质可通过（例 如）下列参数来阐述：平均滞留期、半衰期、分布体积、AUC(曲线下面积）、清除率、口服给予 后的生物利用度。
[0056] 所用术语及定义
[0057] 鉴于本公开内容及上下文，应给予本文未明确定义的术语本领域技术人员将给予 的含义。然而，如说明书中所使用，除非另有说明，否则下列术语具有所指出的含义且遵守 下列惯例。
[0058] 在下文所定义的基团、基团或部分中，通常在基团前说明碳原子个数。举例而言，aC1-C6-烷基"是指具有1个至6个碳原子的烷基或烷基团。
[0059] -般而言，对于包含两个或更多个子基团的基团而言，最后命名的基团为基团连 接点。
[0060] 除非另有说明，否则在所有式及基团中假定且达成术语对照的常规定义及常规稳 定原子化合价。
[0061] 一般而言，除非在化合物名称或结构中明确指出特定立体化学或异构形式，否则 包含所有互变异构形式及异构形式及混合物，无论异构体、化学结构或化合物的单独几何 异构体或光学异构体或外消旋或非外消旋混合物。
[0062] 本文所用术语"经取代"是指指定原子、部分或基团上的任一个或多个氢经选自所 指出基团的基团替代，条件是不超过该指定原子的正常化合价且该取代产生稳定化合物。 [0063] 本文所公开化合物可以以药学上可接受的盐形式存在。本发明包括呈盐（包括酸 加成盐）形式的化合物。适宜的盐包括那些由有机酸及无机酸二者所形成的盐。所述酸加 成盐将通常是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐的盐可用于制备及纯化所述化 合物。亦可形成碱加成盐且其是药学上可接受的。有关盐的制备及选择的更完整论述参见 Pharmaceutical Salts:Properties, Selection,and Use(Stahl, P. Heinrich. ffiley-VCH, Zurich，Switzerland，2002)〇
[0064] 本文所用术语"药学上可接受的盐"代表本文所公开化合物的盐或两性离子形式， 如本文所定义其是水或油可溶或可分散且药学上可接受的。盐可在化合物的最后分离及 纯化期间或单独通过使呈游离碱形式的适当化合物与适宜酸反应来制备。代表性酸加成 盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐（苯 磺酸盐）、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、甲酸盐、富马酸 盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸 盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐（羟乙基磺酸盐）、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、 DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘 酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸 盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、 碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐（对-甲苯磺酸盐）及十一烷酸盐。此外，本文所公开化合物中 的