碱性基团可利用下列进行季铵化：甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二 甲基、二乙基、二丁基、及二戊基硫酸盐；癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及 碘化物；及苄基及苯乙基溴化物。可用于形成治疗上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无 机酸（例如盐酸、氢溴酸、硫酸及磷酸）及有机酸（例如草酸、马来酸、琥珀酸及柠檬酸）。 亦可通过使所述化合物与碱金属或碱土金属离子配位来形成盐。因此，本发明包含本文所 公开化合物的钠、钾、镁及钙盐等。
[0065] 碱加成盐可通过使羧基与适宜碱（例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢 盐）或与氨水或一级、二级或三级有机胺在所述化合物的最终分离及纯化期间反应进行制 备。药学上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁及铝，以及无毒四级胺阳离子，例如 铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、二乙基胺、乙基胺、三丁基 胺、R比啶、N, N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因（procaine)、 二苄基胺、N，N-二苄基苯乙基胺、1-二苯羟甲胺及Ν，Ν' -二苄基亚乙基二胺。其他可用于 形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶及哌嗪。
[0066] 尽管本发明化合物可能以粗化学品形式给予，但其亦能以药物制剂形式存在。因 此，本文提供药物制剂，其包含一种或多种本文所公开特定化合物或其一种或多种药学上 可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂合物、以及一种或多种药学上可接受的载剂及任选一种 或多种其他治疗成分。载剂必须在与制剂其它成分相容且不损害其接受者的意义上是"可 接受的"。适宜制剂视所选给予途径而定。可在适宜时且如本领域所了解使用任何熟知技 术、载剂及赋形剂；例如，在Remington's Pharmaceutical Sciences中所述。本文所公开的 药物组合物可以任一本领域公知的方式制造，例如，借助常规混合、溶解、颗粒化、制糖衣、 研磨、乳化、囊封、包裹或压缩工艺。
[0067] 本文所用术语" 素"表示选自氟、氯、溴或碘的素取代基。
[0068] 本文所用术语"C「C6_烷基"（包括C1-C6-烷氧基、C「C 6_烷基氨基、二-C1-C6-烧 基氨基、C1-C6-烷硫基等的烷基部分）表示在烷基链任一位置连接至剩余化合物的具有1 个至6个碳原子的支链及非支链烷基部分。术语"Ci-C；-烷基"相应地表示具有1个至4 个碳原子的支链或非支链烷基部分。"C1-C4-烷基"通常是优选的。"C1-C 6-烷基"的实例包 括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或 己基。除非另有说明，否则定义丙基、丁基、戊基及己基包括所讨论基团的所有可能的异构 体形式。因此，举例而言，丙基包括正丙基及异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基及叔丁基等。
[0069] 本文所用术语aC1-C6-卤代烷基"（包括C 1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-卤代烷基氨基、 二-C1-C6-卤代烷基氨基、C1-C6-卤代烷硫基等的烷基部分）表示具有1个至6个碳原子 的支链及非支链烷基部分，其中一个或多个氢原子经选自氟、氯或溴的卤素替代，优选氟及 氯，尤其优选氟。术语aC1-C4-卤代烷基"相应地表示具有1个至4个碳原子的支链及非支 链烷基部分，其中一个或多个氢原子以与上文所说明类似的方式被替代。C1-C4-卤代烷基 通常是优选的。优选实例包括：CH2F、01&及CF 3。
[0070] 本文所用术语"c2-c6-烯基"（包括其他基团的烯基部分）表示在烯基链任一位置 连接至剩余化合物且具有至少一个双键的具有2个至6个碳原子的支链及非支链烯基。术 语"C2-C4-烯基"相应地表示具有2个至4个碳原子的支链及非支链烯基部分。优选的是具 有2个至4个碳原子的烯基部分。实例包括：乙烯基或乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己 烯基。除非另有说明，否则定义丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基包括所讨论部分的所有可 能的异构形式。因此，举例而言，丙烯基包括1-丙烯基及2-丙烯基，丁烯基包括1-、2_及 3_ 丁條基、1-甲基-1-丙條基、1-甲基_2_丙條基等。
[0071] 本文所用术语"C2_C6-炔基"（包括其他基团的炔基部分）表示在炔基链任一位置 连接至剩余化合物且具有至少一个叁键的具有2个至6个碳原子的支链及非支链炔基。术 语"C2-C4-炔基"相应地表示具有2个至4个碳原子的支链及非支链炔基部分。具有2至 4个碳原子的炔基部分是优选的。实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除 非另有说明，否则定义丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基包括相应部分的所有可能的异构形 式。因此，举例而言，丙炔基包括1-丙炔基及2-丙炔基，丁炔基包括1-、2_及3- 丁炔基、 1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
[0072] 本文所用术语"C3-C8_环烷基"（包括其他基团的环烷基部分）表示环丙基、环丁 基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。优选的是具有3个至6个碳原子的环状烷基，例如环 丙基、环戊基及环己基。
[0073] 本文所用术语"C3-C8_环烯基"（包括其他基团的环烯基部分）表示具有3个至8 个碳原子且含有至少一个、优选一个或两个非共轭双键的碳环基团。实施例为环戊烯基、环 戊二烯基、环己烯基及环己二烯基。
[0074] 本文所用术语"杂环基"（包括其他基团的杂环基部分）表示含有一个、两个或三 个选自〇、N及S的杂原子作为环成员的5-至7元杂环基团及5-至10元双环杂环基团。 杂环基可经碳原子或（若存在）经氮原子连接至分子。本文所用术语"杂环基"涵盖饱和 或部分不饱和杂环基以及杂芳基。
[0075] 本文所用术语"饱和或部分不饱和的杂环基"（包括其他基团的杂环基部分）表示 如上文所定义含有多个双键而未形成芳香族系统的5-至7元单环杂环基团以及如上文所 定义含有多个双键而在所述环中的至少一个中未形成芳香族系统的5-至10元双环杂环基 团。
[0076] 单环饱和或部分不饱和的杂环基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、 噻唑烷基、二氧杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、 氧氮杂环庚烷基（oxazepane)等。
[0077] 双环饱和或部分不饱和的杂环基的实例包括二氢吡咯嗪基 (dihydropyrrolizine)、吡略嘆基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢咪挫并吡啶基、四氢[!比 唑并吡啶基、苯并吡喃基、苯并二氮革基等。
[0078] 本文所用术语"杂芳基"（包括其他基团的杂环基部分）表示如上文所定义含有多 个双键以形成芳香族系统的5-至7元单环杂环基团以及如上文所定义含有多个双键以在 两个环中均形成芳香族系统的5-至10元双环杂环基团。
[0079] 单环芳香族杂环基的实例包括呋喃基、噻唑基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、 噻二唑基、1，2, 3-三唑基、1，2, 4-三唑基、四唑基、嘴巾坐基、P恶二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧 啶基、吡嗪基等。
[0080] 双环芳香族杂环基的实例包括吡咯嗪基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤 基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吡啶并嘧啶 基、蝶啶基、嘧啶并嘧啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基等。
[0081] 本文所用术语"稠合的碳环或杂环部分"表示如上文所定义的C3-C8-环烷基、 C3-C8-环烯基、苯及杂环基部分，其中所述部分与其所结合的环状部分共用至少一个键。举 例而言，稠合至苯的苯为萘。优选的是与其所稠合的环状部分共用一个键的稠合环状部分。 其他优选的稠合部分为苯。
[0082] 本文所用术语"由两个基团连同其所结合的碳原子一起形成的3-至8元环，其中 该环可含有1个或2个选自0、N及S的杂原子作为环成员"表示如上文所定义的C3-C8-环 烷基、C3-C8-环烯基及杂环基部分。
[0083] 本文所用术语"由两个基团连同其所结合的氮原子一起形成的环状胺，其中该环 可包含另外的选自〇、N及S的杂原子作为环成员"表示具有3个至8个、优选5个或6个 环成员的环状胺。如此形成的胺的实施例为吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯、咪唑等。
[0084] 本文所用术语"杂环基-C1-C6-烷基"、" C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基"、"苯 基-C1-C6-烷基"及"萘基-C1-C6-烷基"表示如上文所定义具有1个至6个碳原子的烷基部 分，其中所述氢原子中的任一者经如上文所定义的环状部分替代。在所述术语中，烷基部分 优选具有1个至4个碳原子（C1-C4-烷基）。更优选地，烷基部分为甲基或乙基，且最优选 为甲基。苯基-C1-C6-烷基的优选实施例为苄基或苯乙基。
[0085] 本文所用术语"杂环基-C2-C6-烯基"、" C3-C8-环烷基-C2-C6-烯基"、"苯 基-C2-C6-烯基"及"萘基-C2-C6-烯基"表示如上文所定义具有2个至6个碳原子的烯基部 分，其中所述氢原子中的任一者经如上文所定义的环状部分替代。在所述术语中，烯基部分 优选具有2个至4个碳原子（C2-C4-烯基）。更优选地，烯基部分为乙烯基。苯基-C 2-C6-烯 基的优选实施例为苯乙烯基。
[0086] 针对下文中各基团及部分Ra、Rb、R。、Rd、Y 1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z、R 1、R2、η及R3给出的具 体及优选定义对它们自身及组合有效。将理解，优选的是式（Ia)或（Ib)的化合物，其中各 基团及部分Ra、R1MRdHmjh H η及R3中的一或多者具有如下文中指出 为优选含义之一且其中余下基团及部分为如上文所述。最优选的是式（Ia)或（Ib)的化合 物，其中所有各基团及部分Ra、Rb、R。、Rd、Y1、Y 2、Y3、Y4、Y5、Z、R1、R 2、η及R3具有如下文指出 为优选含义之一。
[0087] 本发明的一个具体实施方案涉及式（Ia)的吡唑化合物，其中各部分具有说明书 中所给出的含义之一。优选的是式（Ia)的化合物，其中各部分具有说明书中所给出优选含 义之一。
[0088] 本发明的另一个具体实施方案涉及式（Ib)的吡唑化合物，其中各部分具有说明 书中所给出的含义之一。优选的是式（Ib)的化合物，其中各部分具有说明书中所给出优选 含义之一。
[0089] 优选的是式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物，其中RaS Rb独立地选自氢、C ^C6-烷基、 C1-C6-卤代烷基及C3-C8-环烷基。
[0090] 特别优选的是式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物，其中RaS Rb均为氢。
[0091] 同样优选的是式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物，其中1^及1^独立地选自氢X1-C 6-烷 基、C1-C6-卤代烷基及C3-C8-环烷基。
[0092] 特别优选的是式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物，其中IT及R 为氢。
[0093] 同样优选的是式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物，其中Y1为CRyl或N，其中R yl具有针 对Ry所给出的含义之一。
[0094] 更优选的是式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物，其中Y1为CR y1，特别是，其中Ryl选自 H、C1-C6-烷基、C「C6-烷氧基-C「C6_烷基及C 1-C6- 1?代烷基。
[0095] 同样优选的是式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物，其中Y2为CRy2, Y3为CRy3, Y4为CRy4和/或Y5为CR y5,其中Ry2、Ry3、Ry4及R y5彼此独立地具有针对R y所定义的含义之一。
[0096] 更优选的是式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物，其中Y2为CRy2, Y3为CR y3, Y4为CR y4及 Y5为CRy5,其中Ry2、Ry3、R y4及Ry5彼此独立地具有针对Ry所定义的含义之一，特别是其中Ry2、 Ry3、Ry4及Ry5独立地选自H、卤素、C「C6-烷氧基、C 1-C6-烷氧基-C「C6-烷氧基及C1-C6-卤 代烷氧基。
[0097] 本发明的一个具体实施方案涉及式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物，其中Z为0，且余 下部分具有说明书中所给出的含义之一，优选具有说明书中所给出优选含义之一。
[0098] 本发明的另一个具体实施方案涉及式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物，其中Z为S，且 余下部分具有说明书中所给出的含义之一，优选具有说明书中所给出优选含义之一。
[0099] 本发明的另一个具体实施方案涉及式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物，其中Z为NR% 其中RzS H、C ^C6-烷基或苄基，且余下部分具有说明书中所给出的含义之一，优选具有说 明书中所给出优选含义之一。
[0100] 同样优选的是式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物，其中R1及R2彼此独立地选自H、 C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基及萘基。
[0101] 更优选的是式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物，其中R1及R2彼此独立地选自H、 C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基及苯基。
[0102] 特别优选的是式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物，其中R1及R2选自C ^C4-烷基。
[0103] 同样优选的是式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物，其中η为0、1、2或3,特别是，其中η 为〇或1。
[0104] 同样优选的是式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物，其中R3若存在，则独立地选自卤素、 C1-C6-烷氧基及C1-C6- ?'代烷氧基。
[0105] 更优选的是式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物，其中R3若存在，则独立地选自卤素，特 别是，选自F、Cl及Br。
[0106] 本发明的一优选具体实施方案涉及选自式（la'）的化合物的吡唑化合物，
[0107]
[0108] 其中Z、R1、R2、R3、R yl、Ry2、Ry3、Ry4及R y5具有如上给出含义之一且η为0或1。
[0109] 更优选的是吡唑化合物（la'），其中部分Z、R1、R2、R 3、Ryl、Ry2、Ry3、Ry4及R y5中的至 少一者具有如上给出优选含义之一。
[0110] 本发明的另一优选具体实施方案涉及选自式（lb'）的化合物的吡唑化合物，其中 Z、R1、R2、R3、Ryl、Ry2、R y3、Ry4及R y5具有如上所给出的含义之一。
[0111]
[0112] 更优选的是吡唑化合物（la'），其中部分Z、R1、R2、R 3、Ryl、Ry2、Ry3、Ry4及R y5中的至 少一者具有如上给出优选含义之一。
[0113] 本发明的另一实施方案涉及式（Ia)或（Ib)化合物，其中式（Ia)或（Ib)化合物 以单独光学异构体、各对映异构体混合物或外消旋体形式存在，优选以对映异构体纯化合 物形式存在。
[0114] 本发明的另一实施方案涉及式（Ia)或（Ib)化合物，其中式（Ia)或（Ib)化合物 以其与药理上可接受的酸的酸加成盐及任选以溶剂合物和/或水合物形式存在。
[0115] 制备
[0116] 本发明化合物可使用本领域技术人员公知且有机合成文献中所述的合成方法来 获得。优选地，所述化合物以类似于下文更充分阐释（具体而言如实验部分中所述）的制 备方法来获得。
[0117] 本发明的式（Ia)的化合物依照反应式1制备。
[0118]
[0119] 可依照反应式1制备本发明的化合物，其中将（1H-吡唑-4-基）乙酸衍生物用作 起始原料I，所述衍生物经取代基1^、妒、1?1、1?2及经羧酸保护基？6取代。这些化合物可（于 一些情况中）自市面购置或可依照文献方法（例如，W02007/141267)制备。适宜保护基团 可选自 T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley,第 3 版，1999。优 选保护基团PG为甲基、乙基、叔丁基。中间体I可通过在碱存在下，利用作为起始原料II的 适宜的4-硝基苄基化合物将起始原料I烷基化获得，其中LG为适宜的离去基团，如卤素， 特别是，Br，或甲磺酸根。适宜的碱为例如碳酸盐，特别是碳酸钾的无机碱。该反应优选在 例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷或溶剂混合物中实施。该反应一般 进行1至48小时。优选反应温度为介于0°C与反应混合物沸点之间。当R1与R2不同时， 烷基化反应可产生区域异构体的混合物。各异构体可通过本领域技术人员已知的方法分 离，例如，采用适宜溶剂或溶剂混合物的硅胶色谱或采用适宜溶剂梯度的制备型反相色谱， 或自适宜溶剂或溶剂混合物进行研制或结晶。
[0120] 胺中间体II可通过还原中间体I的硝基而制得，例如，在例如钯炭或阮内镍的催 化剂存在下进行氢解反应。该反应优选在例如甲醇、乙醇、乙酸、乙酸乙酯或溶剂混合物的 惰性有机溶剂中进行。该反应一般进行1至48小时。优选反应温度为介于(TC至50°C之间。 优选反应压力为介于大气压至100巴之间。中间体I的硝基亦可依照J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley,第4版，1992, ρ·1216-1217中所描述的替代方法进行还原。酰 胺中间体III可由胺中间体II，在例如2-(1Η-苯并三唑-1-基）-1，1，3, 3-四甲基脲错 四氟硼酸盐（TBTU)的偶合剂及例如二异丙基乙胺的碱存在下，与羧酸（起始原料III)偶 合而制备。该反应优选在例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷或溶剂混合物的惰性有 机溶剂中进行。该反应一般进行1至48小时。优选反应温度为介于0°C至30°C之间。羧 酸与中间体 II 的氨基亦可依照 J.March, Advanced Organic Chemistry, Wiley，第 4版， 1992, p.419-421中所描述的替代方法进行偶合。或者，可采用相应酰基氯或酸酐替代羧酸 (起始原料III)及偶合剂。
[0121] 式（Ia)的化合物可由中间体III移除保护基团PG而获得。若羟基羰基为经CH3或C2H5保护时，此转化法可在例如NaOH或LiOH的无机碱存在下，于水性条件中进行。该反 应优选在水或水与CH30H、C2H50H、四氢呋喃或二/恶:烷的混合物中进行。该反应一般进行1 至48小时。优选反应温度为介于0°C至反应混合物沸点之间。若PG为叔丁基时，该脱除 保护基的反应可在酸性条件下，例如，使用三氟乙酸、盐酸或蒙脱石进行。当使用三氟乙酸 时，该反应可在纯净的三氟乙酸中或在例如二氯甲烷的惰性溶剂中进行。该反应一般进行1 至48小时。优选反应温度为介于0°C至30°C之间。亦可依照J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley，第4版，1992, ρ· 378-383 或T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，第3版，1999中所描述的替代方法裂解保护基团PG。
[0122] 式（Ib)的化合物可依照反应式1中所描述的方法，使用如式III'的起始原料替 代起始原料III获得，
[0123]
[0124] 其中丫1、￥2、￥3、￥ 4、丫5及2具有上述含义之一。
[0125] 适应症
[0126] 本发明的式（Ia)或（Ib)化合物尤其可用于制造用于预防和/或治疗涉及 CRTH2-受体活性的疾病的药物。
[0127] 本发明的一个实施方案涉及制造用于预防和/或治疗多种炎性、传染性及免疫调 节性病症、呼吸道或胃肠道疾病或病症、关节的炎性疾病及鼻咽、眼睛及皮肤的过敏性疾病 的药物。所述病症、疾病及病状包括哮喘及过敏性疾病、嗜酸性粒细胞疾病、慢性阻塞性肺 病、由病原性微生物引起的感染（就定义而言其包括病毒）、以及自身免疫性疾病（例如类 风湿性关节炎及动脉粥样硬化）。
[0128] 优选的是制造用于预防和/或治疗炎性或过敏性疾病及病况的药物，所述炎性或 过敏性疾病及病况包括过敏性或非过敏性鼻炎或鼻窦炎、慢性鼻窦炎或鼻炎、鼻息肉、慢性 鼻及鼻窦炎、急性鼻及鼻窦炎、哮喘、儿童哮喘、过敏性支气管炎、肺泡炎、农民病（Farmer's disease)、高反应性气道、过敏性结膜炎、由感染（例如由细菌或病毒或蠕虫或真菌或原生 动物或其他病原体）引起的支气管炎或肺炎、支气管扩张症、成人呼吸窘迫综合征、支气管 及肺水肿、由不同原因（例如误吸、吸入有毒气体、蒸气）引起的支气管炎或肺炎或间质性 肺炎、由心脏衰弱、X-射线、辐射、化学疗法引起的支气管炎或肺炎或间质性肺炎、与胶原性 疾病（例如红斑狼疮、全身性硬皮病、肺纤维化、特发性肺纤维化（IPF))相关的支气管炎 或肺炎或间质性肺炎、不同起因（包括石棉沉着病、娃肺、m. Boeck症或肉样瘤病、肉芽肿 病、囊性纤维化或黏液黏稠病或α?-抗胰蛋白酶缺乏）引起之间质性肺病或间质性肺炎、 嗜酸性粒细胞