N-三氟甲氧基吡啶盐类化合物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及N-三氟甲氧基吡啶盐类化合物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 由于氟原子独特的结构特点（原子半径小、电负性大和形成很强的碳氟键），使 得氟原子的引入能够大大的改变化合物的极性、脂溶性和生物活性，近几年来氟化学成 为生命学科研究的热点（]〇1168，(1]\(1-311(1；1^-131〇〇1^(3116111丨81：巧，1^(]，2001.)。在所有被 研究的基团中，三氟甲氧基取代能够有效的提高分子的生物活性，但是这可能也是被研 究的最少的基团，被描述为"最不熟悉"的含氟基团（Leroux，F. R. ;Manteau，B. ;Vors，J. P. ;Pazenok，S.Beilstein J.0rg.Chem.2008,4，13·)。除了含三氟甲氧基的液晶材料 (Leroux，F.R. ; Jeschke，P. ;Schlosser，M. Chem. Rev. 2005, 105,827·)、染色材料（（a) Yagupolskii, L. M. ；Troitskaya, V. I. J. Gen. Chem. USSR 1957,27,587. (b) Yagupolskii, L. M. ;Marenets, M. S. J. Gen. Chem. USSR 1957, 27, 1477.)，现在市场上也出现了 很多含 三氣甲氧基的农药医药（Tomlin, C. D. S. Pesticide Manual, 13th ed. British Crop Protection Council, Farham, 2003.)，比如潜在的杀虫剂 Indoxacarb (讳虫威）、杀虫 剂Triflumuron (杀铃脲）、生物生长调节剂Flurprimidol (咲啼醇）和治疗肌肉萎缩药 Riluzole (利鲁唑）。
[0003] 三氟甲基醚化合物（即三氟甲氧基化合物）之所以能够引起大家广泛的关注，是 与三氟甲氧基的特殊特点相关的。三氟甲氧基团的电子特性与氯原子比较相似（Olah, G. A. ；Yamato, T. ；Hashimoto, T. ；Shih, G. ；Trivedi, N. ；Singh, B. P. ；Piteau, M. ；01ah, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109,3708.)，由于三氟甲基的吸电子诱导，导致其吸电子诱导 效应比氯强，同时导致其供电子共辄效应比氯弱（(a) McCl inton, M. A. ;McCl inton, D. A. Tetrahedron 1992, 48, 6555. (b) Sheppard, ff. A. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 4860. (c)Serfaty, I.ff. ；Hodgins, T. ；McBee,E. T. J. Org. Chem. 1972, 37, 651. (d)Taft,R. ff. ；Price, E. ；Fox, J. R. ；Lewis, I. C. ；Andersen, K. K ；Davis, G. T. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 709. (e) Yagupolskii, L. M. ；Bystrov, V. F. ；Stepanyants, A. U. ；Fialkov, Y. A. J. Gen. Chem. USSR 1964,34,3731.)。这也是三氟甲氧基某些时候被称为"超氯原子" 或者"伪氯原子"的原因（（a) Sh印口&『(1，1八.丄八111.〇16111.5〇。.1963,85，1314.〇3)他&8，八· Adv. Inorg. Chem. Radiochem. 1984, 28, 67.)。此外，三氟甲氧基是除三氟甲硫基之外具 有最强亲脂性的基团（Hansch-Leo 参数 Π (SCF3) = +1. 44, Π (OCF3) = +1. 04, Π (CF3) =+0. 88, Π (OCH3) = -0.02), ((a) Hansch, C. ；Leo, A. Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology,John ffiley&Sons, New, New York, 1979. (b)Leo,A. ；Jow,P.Y.C. ；Silipo,C. ；Hansch, C. J. Med. Chem. 1975, 18, 865.), 因此三氟甲氧基的引入往往能够增加分子的生物活性。
[0004] 三氟甲氧基有个有趣的现象，其氧原子上的电子云密度很低，这一点可以从紫 外光谱实验中观察到，三氟甲苯与三氟甲氧基苯的光谱图十分相近（(a) Skppar^W. A. J. Org. Chem. 1964, 29, I. (b) Lutski i, A. E. ; Yagupo I ski i, L.M. ；Volchenok, S. A. J. Gen. Chem. USSR 1964,34,2749.)。这是由于三氟甲基的吸电子作用使得氧原子 上的P轨道电子填充到碳氟键的反键轨道中（Anderson，A. G. PhD thesis(University of Utah), 1977,University Microfilms International 77-20316, Ann Arbor, Michigan, USA)，对于三氟甲氧基苯来说，这就导致了氧原子的p轨道并不能和芳 环共辄，其中〇^匕键是可以在平面外自由旋转的。因此，为了减少电子排斥，三氟甲氧 基团采取了与苯环平面垂直的排列方式，这种构象最早由Serfaty提出（Serfaty，I.W.; Hodgins, Τ· ;McBee, Ε· Τ· J. Org. Chem. 1972, 37, 651.)，并进一步用核磁表征〇^11^8，卩· E.J. Fluorine Chem. 1977, 9, 113·)，进而可以从单晶衍射直接观察到（(a) Sereda, S.V.; Antipin, Μ. Υ. ;Timofeeva, Τ· V. ；Struchkov, Υ. Τ. ；Cheliajenko, S. V. Kristallografiia 1987,32, 1165. (b) Rose-Munch, F. ；Khourzoum, R. ；Djukic, J. P. ；Rose, E. ；Langlois, B.； Vaisserman, J. J. Organometal. Chem. 1994, 470, 131.) 〇
[0005] 现有技术中报道的三氟甲氧基的引入有下面几种方法：
[0006] (I) Yagupolskii 的氣氯交换法（（a) Yagupolskii, L. M. Dokl. Akad. Nauk SSSR 1955, 105, 100. Chem. Abstr. 1955, 50, 11270b. (b) Yagupolskii, L. M. ；Troitskaya, V. I. J. Gen. Chem. USSR 1961, 31, 845. (c) Yagupolskii, L. M. ；0rda, V. V. J. Gen. Chem. USSR 1964, 34, 1994. (d) Yagupolskii, L. M. ；Dyachenko, E. B. ；Troitskaya, V. I. Ukrain. Khim. Zh. 1961, 27, 77. Chem. Abstr. 1961, 55, 21029a. (e) Yarovenko, N. N. ；Vasileva, A. S. J. Gen. Chem. USSR 1959, 29, 3747.)，从苯甲醚出发，通过氯化再氟氯交换得到三氟甲氧基苯。
[0007] (2) Sheppard 酰氟的亲核氟化（Sheppard, W. A. J. Org. Chem. 1964, 29, 1.)，利用四 氟化硫气体实现对酰氟的氟化来制备三氟甲基醚。
[0008] (3) Hiyama 氧化脱硫氣化法（（a) Kanie, K. ;Tanaka, Y. ;Suzuki, K.; Kuroboshi, M. ；Hiyama, Τ. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2000, 73, 471. (b) Kuroboshi, Μ.； Kanie, K. ；Hiyama, T. Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 235. (c) Kuroboshi, M. ；Suzuki, K.； Hiyama, T. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 4173. (d) Shimizu, M. ；Hiyama, T. Angew. Chem. , Int. Ed. 2005, 44, 214.)，从苯酸、一级醇先制备得到含硫酯基化合物，再通过氧化脱 硫氟化方法得到三氟甲基醚。
[0009] 上述方法（1)、（2)、（3)均存在反应条件苛刻，只能适用于简单底物的缺陷。
[0010] ⑷羟基的三氟甲基化。Umemoto小组发展的方法，要用到如式III所示的化合 物作为三氟甲氧基化试剂
尽管可以对酚羟基以及醇羟基进行三氟甲 氧基化来制备三氟甲氧基化合物，但是该方法需要在碱的作用下发生反应，操作条件苛刻， 不好放大，难以得到广泛应用（(a)JP Paten 7330703[1995] ;(b)PCT W099/06389[1999]; (c) U. S. Patent: 6, 239, 289 BI [2001] ； (d) Umemoto, T. ；Adachi, Κ. ；Ishihara, S. J. Org. Chem. 2007, 72, 6905)。而Togni小组发展的利用三价碘试剂的方法只适用于简 单的醇以及磺酸盐类化合物（(a)Eisenberger, P. ;Gischig, S. ;Togni, A. Chem. Eur. J. 2006, 12, 2579. (b) Stanek, K. ；Koller, R. ；Togni, A. J. Org. Chem. 2008, 73, 7678. (c) Roller, R. ；Huchet, Q. ；Battaglia, P. ；ffelcha, J. M. ；Togni, A. Chem. Commun. 2009, 5993. (d) Roller, R. ；Stanek, K. ；Stolz, D. ；Aardoom, R. ；Niedermann, K. ；Togni, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4332) 〇
[0011] (5)直接三氟甲氧基化（(&)1?〇2611，5.(316111.1^￥.1996,96，1717.〇3)1^(^〇〇(1，]\1 E. ；ffillis, C. Can. J. Chem. 1965, 43, 1893. (c) Nishida, M. ；Vij,A. ；Kirchmei