一种氘代的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种氘代的吲哚胺-2, 3-双加氧酶抑制剂。
【背景技术】
[0002] 吲噪胺2, 3-双加氧酶（Indoleamine2, 3-dioxygenase，ID0)是催化色氨等酸口引 哚胺类分子中吲哚环氧化裂解，使其按犬尿酸途径分解代谢的限速酶。正常情况下ID0在 体内呈低水平表达。而大多数肿瘤细胞则会组成性的高表达ID0,将L-色氨酸转化为N-甲 酰犬尿氨酸，降低了细胞微环境中的色氨酸浓度，使得色氨酸依赖的T细胞合成停滞于G1 期，T细胞增殖受到抑制，从而抑制了机体免疫系统对肿瘤组织的杀伤作用。同时，ID0作用 下色氨酸的代谢产物存在细胞毒性，可对T细胞产生直接溶解作用。因此，ID0在肿瘤免疫 豁免及肿瘤发生过程中起着重要作用。
[0003] 抑制ID0的活性可以有效地阻止肿瘤细胞周围色氨酸的降解，促进T细胞的增殖， 从而增强机体对肿瘤细胞的攻击能力。ID0抑制剂的研发已经成为肿瘤免疫疗法的热点领 域。ID0抑制剂还可以与化疗药物合用，降低肿瘤细胞的耐药性，从而增强常规细胞毒疗法 的抗肿瘤活性。同时服用ID0抑制剂也可提高癌症病人的治疗性疫苗的疗效。
[0004] 除了在肿瘤细胞耐药性方面发挥着重要作用，ID0还与多种与细胞免疫激活相关 的疾病的发病机制密切相关。ID0已被证实是与细胞免疫激活相关的感染、恶性肿瘤、自身 免疫性疾病、艾滋病等重大疾病的靶标。此外，抑制ID0还是对于患有神经系统疾病如抑郁 症，阿尔茨海默病的病人的重要治疗策略。
[0005] 由新联基因公司开发的NLG919是一种ID0和色氨酸2, 3-双加氧酶（TD0)的双重 抑制剂（W02014159248A1)，目前正进行I期临床实验。NLG919在体内外均可有效抑制ID0 的活性，可引起小鼠体内肿瘤细胞体积缩小95%。然而，NLG919的主要缺陷在于其代谢稳 定性低，药物发挥药效的时间较短，这将需要提高给药频次和/或增加药物用量来保证临 床使用的药效，不可避免地增加了患者用药的经济负担。
[0006] 因此，需要发明一种活性高且代谢稳定性高的吲哚胺-2, 3-双加氧酶抑制剂。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种氘代的吲哚胺-2, 3-双加氧酶抑制剂。
[0008] 本发明提供的一种氘代的吲哚胺-2, 3-双加氧酶抑制剂，所述吲哚胺-2, 3-双加 氧酶抑制剂的结构如式I所示：
[0009]
[0010] 其中，Ri~1?9分别或同时选自氢、cC6烷基或C广C6烷氧基。
[0011] 进一步的，Ri~R9同时为氢。
[0012] 本发明还提供了一种氘代的吲哚胺-2, 3-双加氧酶抑制剂的制备方法，所述制备 方法的合成路线为：
[0013]
[0014] 其中，&~1?9分别或同时选自氢、烷基或(^~(：6烷氧基；
[0015] 所述制备方法包括以下步骤：
[0016]a、化合物1、化合物2与氢化钠在醚类溶剂中，于室温下搅拌反应6小时~18小 时，得到反应液；对反应液进行分离、纯化，得到化合物3 ;
[0017] 所述化合物1、化合物2与氢化钠的摩尔比为1 :1~3 :1~5;所述化合物1与醚 类溶剂的摩尔体积比为1:5~15mmol/ml;
[0018]b、将步骤a得到的化合物3与乙酸、甲醇混合，于80°C~100°C下搅拌反应1小 时~5小时，得到反应液；对反应液进行分离、纯化，得到化合物4 ;
[0019] 所述化合物3与乙酸的摩尔体积比为1 :1~3mmol/ml;所述化合物3与甲醇的摩 尔体积比为1 :5~10mmol/ml;
[0020] c、步骤b得到的化合物4与氘代试剂在有机溶剂中，于0°C~40°C下搅拌反应 0. 5小时~5小时，得到反应液；对反应液进行分离、纯化，得到化合物5,即为氘代的吲哚 胺-2, 3-双加氧酶抑制剂；
[0021] 所述化合物4与氘代试剂的摩尔比为1 :1~5 ;所述化合物4与有机溶剂的摩尔 体积比为1 :5~20mmol/ml。
[0022] 进一步的，
[0023] 步骤a中，所述的醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚中的任意一种或两种；
[0024] 步骤c中，所述的氘代试剂选自NaBD4、LiAlD#的任意一种或两种；所述的有机 溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙醚中的任意一种或两种以上。
[0025]进一步的，步骤a中，搅拌反应的时间12小时~18小时。
[0026] 进一步的，
[0027] 步骤a中，所述化合物1、化合物2与氢化钠的摩尔比为1 :1. 5~3 :2~5;所述 化合物1与醚类溶剂的摩尔体积比为1:10~15mmol/ml;
[0028]步骤b中，所述化合物3与乙酸的摩尔体积比为1 :2~3mmol/ml;所述化合物3 与甲醇的摩尔体积比为1 :6~10mmol/ml;
[0029] 步骤c中，所述化合物4与氘代试剂的摩尔比为1 :2~3;所述化合物4与有机溶 剂的摩尔体积比为1 :8~16mmol/ml。
[0030] 进一步的，
[0031] 步骤a中，对反应液进行分离、纯化的步骤为：除去反应液中的溶剂，得到残留物； 残留物用饱和氯化铵水溶液稀释后，用二氯甲烷萃取，取有机相，洗涤，干燥，浓缩，得到化 合物3;
[0032] 步骤b中，对反应液进行分离、纯化的步骤为：将反应液冷却，除去反应液中的溶 剂，得到残留物；残留物溶解于乙酸乙酯中，经饱和碳酸钾水溶液、饱和食盐水洗涤，干燥， 浓缩，柱层析纯化，得到化合物4;
[0033] 步骤c中，对反应液进行分离、纯化的步骤为：除去反应液中的溶剂，得到残留物； 将残留物溶解于2mol/L盐酸溶液，搅拌均匀，加入饱和碳酸钾水溶液调节pH= 6. 5~7. 5 后，用二氯甲烷萃取，取有机相，洗涤，干燥，浓缩，柱层析纯化，得到化合物5。
[0034] 式I所示化合物在制备吲哚胺-2, 3-双加氧酶抑制剂类药物中的应用。
[0035] 进一步的，所述的吲哚胺_2, 3-双加氧酶抑制剂类药物为治疗和/或预防细胞免 疫激活相关的感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、艾滋病的药物。
[0036] 本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物是以式I所示化合物或其晶 型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成 分制备得到的制剂。
[0037] 本发明氘代的式I所示化合物，在具有良好的ID0抑制活性的同时，明显提高了 药物的代谢稳定性，不仅可以使药物长时间的发挥药效，还降低了给药频次和/或药物用 量，提高了药物临床使用的药效；同时，本发明的制备方法，具有收率高、纯度高、能耗低、步 骤少、操作简便、成本低、环保、安全等优点，非常适合产业上的应用。
[0038]显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0039] 以下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容再作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。
【具体实施方式】
[0040] 本发明【具体实施方式】中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
[0041] 化合物1、化合物2可以参照申请号为201280018684. 7中的方法制备获得，也可以 通过购买市售产品获得。
[0042] 实施例1
[0043] 合成路线：
[0044]
[0045] 1.化合物3的合成
[0046] 将化合物 2 (1. 5mmol)的 3mLTHF溶液于 0°C加入到NaH(2.Ommol)的 5mLTHF混 悬液中，〇°C下搅拌30分钟，再将化合物1 (lmmol)的3mLTHF溶液逐滴加入到上述反应液 中，室温搅拌12小时，减压旋去溶剂，残留物用饱和NH4C1水溶液稀释后，经CH2C12萃取3 次，有机层经饱和食盐水洗涤，Na2S04干燥，浓缩得到粗制品3。
[0047] 2.化合物4的合成
[0048] 将上述粗制品3 (lmmol)溶于2mL冰醋酸和6mL甲醇中，于90°C下搅拌2小时，反 应液冷却至室温，旋去溶剂，残留物溶解在EtOAc中，经饱和K2C03，饱和食盐水洗涤，Na2S04 干燥，浓缩得到粗制品，经柱层析纯化得到淡黄色固体4。
[0049] 3.化合物5的合成
[0050] 将NaBD4(0. 75mmol)于0°C加入到化合物4(0. 25mmol)的2mL甲醇溶液中，0°C搅 拌1小时后，旋去溶剂，将残留物溶于2mol/L盐酸溶液（2mL)中，室温搅拌10分钟，加入饱 和1(20)3溶液调节pH为7,反应液用CH2C12提取3次，合并有机层，有机层经饱和食盐水洗 涤，Na2S04干燥，浓缩，再经柱层析纯化得到淡黄色固体5,收率95%，纯度98%。
[0051]虫NMR(异构体混合物）：1. 10-1. 37(m，6H)，1. 66-1. 80(m，5H)，2. 05(m，2H)，2. 1 5 (m, 1H), 5. 39 (t, 1H,J= 5. 4Hz), 7. 18 (s, 1H), 7. 25 (m, 1H), 7. 36 (m, 1H), 7. 45 (d, 1H,J= 7. 6Hz)，7. 55 (d, 1H,J= 7. 6Hz)，7. 82 (s, 1H)。
[0052]ESI-MS:284. 17 (H+)〇
[0053] 实施例2
[0054] 1.化合物3的合成
[0055] 将化合物2 (3.Ommol)的5mL乙醚溶液于0°C加入到NaH(5.Ommol)的5mL乙醚混 悬液中，〇°C下搅拌30分钟。再将化合物1 (lmmol)的5mL乙醚溶液逐滴加入到上述反应液 中，室温搅拌18小时。减压旋去溶剂，残留物用饱和NH4C1水溶液稀释后，经CH2C12萃取3 次。有机层经饱和食盐水洗涤，Na2S04干燥，浓缩得到粗制品3。
[0056] 2.化合物4的合成
[0057] 将上述粗制品3 (lmmol)溶于3mL冰醋酸和10mL甲醇中，于100°C下搅拌1小时。反 应液冷却至室温，旋去溶剂。残留物溶解