盐酸尼洛替尼的多晶型形式的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明提供了被命名为R5晶型、R5a晶型、R5b晶型、R6晶型的盐酸尼洛替尼的晶 型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 通用名为"盐酸尼洛替尼"的药物化合物的化学名为4-甲基-N-[3-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基）-5-(三氟甲基）苯基]-3-[ [4- (3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基]-苯 甲酰胺单盐酸盐，并且在结构上由式I表示。
[0004] 盐酸尼洛替尼是激酶抑制剂，其被批准为盐酸尼洛替尼一水合物，使用商标名 Tasigm^销售，以胶囊的形式用于治疗对包括伊马替尼的先前疗法有抗性或对所述先前 疗法不耐受的成年患者的慢性期和加速期费城染色体阳性慢性髓样白血病（CML)。
[0005] 第TO2007/015871 A1号国际申请公开案描述了 4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基）-5-(三氟甲基）苯基]-3-[ [4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺 的盐（其中所述盐是盐酸盐、盐酸盐一水合物、单磷酸盐、二磷酸盐、硫酸盐、甲烷硫酸盐 (methanesulfate salt)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、朽1檬酸盐、富马酸盐、丙二酸 盐、苹果酸盐、酒石酸盐等）、它们的多晶型形式及其制备方法。此外，其还公开了被命名为 A晶型和B晶型的盐酸尼洛替尼的晶型、它们的制备方法以及盐酸尼洛替尼一水合物的制 备方法。
[0006] 第W02007/015870 A2号国际申请公开案描述了被命名为A晶型、A'晶型、A"晶 型、B晶型、B'晶型、SB晶型、SB'晶型、C晶型、C'晶型、S。晶型、D晶型、型的盐酸尼洛 替尼的基本上纯的晶型，B型与D型的混合物，以及盐酸尼洛替尼的无定型形式。此外，其 还公开了尼洛替尼游离碱的基本上纯的A晶型和B晶型以及尼洛替尼硫酸盐的基本上纯的 A晶型和B晶型。
[0007] 第W02010/054056 A2号国际申请公开案描述了被命名为T1晶型、T2晶型、T3晶 型、T4晶型、T5晶型、T6晶型、T7晶型、T8晶型、T9晶型、T10晶型、T11晶型、T12晶型、T13 晶型、T14晶型、T15晶型、T16晶型、T17晶型、T18晶型和T19晶型的盐酸尼洛替尼的多晶 型形式。此外，其还描述了盐酸尼洛替尼与药学上合适的赋形剂的组合的固体分散体。 [0008] 第W02011/163222号国际申请公开案描述了被命名为T20晶型、T27晶型、T28晶 型和T29晶型的盐酸尼洛替尼的多晶型形式。
[0009] 第W02011/086541 A1号国际申请公开案描述了盐酸尼洛替尼一水合物的晶型及 其制备方法，所述晶型具有包括在5. 70、7. 56、9. 82、15. 01、17. 31和27. 68±0. 2度2- Θ处 的峰的X-射线衍射图。
[0010] 第W02012/055351 A1号国际申请公开案描述了盐酸尼洛替尼一水合物的晶型及 其制备方法，所述晶型具有包括在 4. 987、8. 430、11. 309、14. 403、17. 219、19. 225 和 25. 544 度2- Θ处的峰的X-射线衍射图。
[0011] 第W02012/070062 A2号国际申请公开案描述了盐酸尼洛替尼H1晶型及其制备 方法，所述H1晶型的特征在于粉末X-射线衍射谱中的峰具有在约8. 6、11. 4、13. 2、14. 3、 15. 5、17. 3、19. 2 和 25. 3±0· 2 度处的 2- Θ 角位置。
[0012] 第2013/0210847 A1号美国申请公开案描述了盐酸尼洛替尼二水合物，其特征在 于粉末 X-射线衍射图中的峰位于 4. 3、8. 7、9. 5、1L 3、13· 2、14· 4、17· 3、18· 6、19· 3、20· 8、 22. 2 和 25. 3 度 2- θ (±〇· 1 度 2- Θ )处。
[0013] IP. com Journal (2010)，10 (3B)，11 描述了盐酸尼洛替尼的 T24 晶型、T25 晶型和 T26晶型及其制备方法。
[0014] IP com Journal (2010)，10 (12A)，18描述了被命名为T19晶型和T20晶型的盐酸 尼洛替尼的晶型及其制备方法。
[0015] IP. com Journal (2009)，9 (12B)，14 描述了 盐酸尼洛替尼 T2-T6 晶型、T9 晶型和 T11-T13晶型及其制备方法。
[0016] IP. com Journal (2010)，10 (5A)，25描述了盐酸尼洛替尼T5晶型及其制备方法。
[0017] IP. com Journal (2010)，10(7B), 3描述了制备无定型形式的4-甲基-N-[3_(4-甲 基-1H-咪唑-1-基）-5-(三氟甲基）苯基]-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基]苯甲 酰胺盐的方法。
[0018] 对药物或药学上有用的化合物的新的多晶型形式和/或溶剂合物的发现提供了 改善该药物的具有靶标释放曲线或其他期望特性的药学上可接受的剂型的特性的机遇。
[0019] 尽管前述公开案提及多种多晶型形式，但还亟需盐酸尼洛替尼的新的多晶型形式 及其制备方法。
[0020] 发明概沐
[0021] 本发明提供了被命名为R5晶型、R5a晶型、R5b晶型、R6晶型的盐酸尼洛替尼晶型 及其制备方法。
[0022] 在一个实施方案中，本发明提供了被命名为R5晶型的结晶盐酸尼洛替尼，其特 征在于选自以下的数据：具有在约6. 27±0. 2、15. 44±0. 2、16. 15±0. 2、24. 07±0. 2和 26. 11±0. 2度2-Θ处的峰的X-射线粉末衍射图；具有在约11.26±0. 2、12. 24±0. 2、 12. 54±0. 20、18. 81 ±0. 2和27. 94±0. 2度2- Θ处的峰的X-射线粉末衍射图；基本上如 图1所描绘的X-射线粉末衍射图；及其组合。
[0023] 在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5晶型的方法，其包括以下 步骤：
[0024] a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的溶液；
[0025] b)向步骤a)的所述溶液添加烃溶剂和/或醚溶剂；
[0026] c)保持温度为约0°C至约50°C ;以及
[0027] d)分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。
[0028] 在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5晶型的方法，其包括以下 步骤：
[0029] a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的悬浮液；
[0030] b)将步骤a)的所述悬浮液保持在约0°C至约50°C的温度；以及
[0031] c)分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。
[0032] 在一个实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5晶型的方法，其包括以下 步骤：
[0033] a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸和醚溶剂中的浆体；
[0034] b)将步骤a)的所述浆体保持在约0°C至约50°C的温度；
[0035] c)分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。
[0036] 在一个实施方案中，本发明提供了被命名为R5a晶型的结晶盐酸尼洛替尼，其 特征在于选自以下的数据：具有在约6. 29±0. 2、7. 31±0. 2、15. 45±0. 2、16. 18±0. 2、 24. 10±0. 2和26. 15±0. 2度2- Θ处的峰的X-射线粉末衍射图；基本上如图2所描绘的 X-射线粉末衍射图；及其组合。盐酸尼洛替尼的R5a晶型的特征还可进一步在于具有在 约 11. 26±0· 2、12· 25±0· 2、12· 55±0· 2、18· 86±0· 2、27· 98±0· 2 度 2- Θ 处的额外的峰的 X-射线粉末衍射图。
[0037] 在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5a晶型的方法，其包括在 低于约45°C的温度下干燥盐酸尼洛替尼的R5晶型。
[0038] 在一个实施方案中，本发明提供了被命名为R5b晶型的结晶盐酸尼洛替尼，其 特征在于选自以下的数据：具有在约6. 28±0. 2、7. 29±0. 2、7. 56±0. 2、15. 54±0. 2、 16. 07±0. 2和21. 91 ±0. 2度2- Θ处的峰的X-射线粉末衍射图；基本上如图3所描绘的 X-射线粉末衍射图；及其组合。盐酸尼洛替尼的R5b晶型的特征还可进一步在于具有在约 11. 72 ±0. 2、12. 45 ±0. 2、29. 49 ±0. 2度2- Θ处的额外的峰的X-射线粉末衍射图。
[0039] 在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5b晶型的方法，其包括在 约60°C至约80°C的温度下干燥盐酸尼洛替尼的R5晶型或R5a晶型。
[0040] 在一个实施方案中，本发明提供了被命名为R6晶型的结晶盐酸尼洛替尼，其特 征在于选自以下的数据：具有在约7. 56±0. 2、10. 16±0. 2、12. 42±0. 2、20. 32±0. 2和 27. 97±0. 2度2-Θ处的峰的X-射线粉末衍射图；具有在约8. 93±0. 2、11.76±0. 2、 15. 53±0· 2、17· 71±0· 2、19·