57±0· 2、21· 72±0· 2 和 23. 40±0· 2 度 2- Θ 处的峰的 X-射线 粉末衍射图；基本上如图4所描绘的X-射线粉末衍射图；基本上如图5所描绘的X-射线粉 末衍射图；及其组合。
[0041] 在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R6晶型的方法，其包括以下 步骤：
[0042] a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的溶液；
[0043] b)向步骤a)的所述溶液添加烃溶剂和/或醚溶剂；
[0044] c)将步骤b)的反应混合物保持在约0°C至约50 °C的温度；
[0045] d)分离所获得的结晶化合物；以及
[0046] e)在约100°C至约120°C的温度下干燥以获得盐酸尼洛替尼的R6晶型。
[0047] 在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R6晶型的方法，其包括在约 100°C至约120°C的温度下干燥盐酸尼洛替尼的R5晶型、R5a晶型或R5b晶型。
[0048] 在一个实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R6晶型的方法，其包括以下 步骤：
[0049] a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的悬浮液；
[0050] b)将步骤a)的所述悬浮液保持在约0°C至约50°C的温度；以及
[0051] c)分离所获得的结晶化合物；以及
[0052] d)在约100°C至约120°C的温度下干燥以获得盐酸尼洛替尼的R6晶型。
[0053] 在一个实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R6晶型的方法，其包括以下 步骤：
[0054] a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸和醚溶剂中的浆体；
[0055] b)将步骤a)的所述浆体保持在约0°C至约50°C的温度；
[0056] c)分离所获得的结晶化合物；以及
[0057] d)在约100°C至约120°C的温度下干燥以获得盐酸尼洛替尼的R6晶型。
[0058] 在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含被命名为R5晶型、R5a晶 型、R5b晶型或R6晶型的盐酸尼洛替尼的晶型以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
【附图说明】
[0059] 图1示出盐酸尼洛替尼的R5晶型的特征X-射线粉末衍射图。
[0060] 图2示出盐酸尼洛替尼的R5a晶型的特征X-射线粉末衍射图。
[0061] 图3示出盐酸尼洛替尼的R5b晶型的特征X-射线粉末衍射图。
[0062] 图4示出盐酸尼洛替尼的R6晶型的特征X-射线粉末衍射图。
[0063] 图5示出盐酸尼洛替尼的R6晶型的特征X-射线粉末衍射图。
[0064] 发明详沐
[0065] 本发明提供了被命名为R5晶型、R5a晶型、R5b晶型、R6晶型的盐酸尼洛替尼的晶 型及其制备方法。
[0066] 在一个实施方案中，本发明提供了被命名为R5晶型的结晶盐酸尼洛替尼，其特 征在于选自以下的数据：具有在约6. 27±0. 2、15. 44±0. 2、16. 15±0. 2、24. 07±0. 2和 26. 11±0. 2度2-Θ处的峰的X-射线粉末衍射图；具有在约11.26±0. 2、12. 24±0. 2、 12. 54±0. 20、18. 81 ±0. 2和27. 94±0. 2度2- Θ处的峰的X-射线粉末衍射图；基本上如 图1所描绘的X-射线粉末衍射图；及其组合。
[0067] 在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5晶型的方法，其包括以下 步骤：
[0068] a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的溶液；
[0069] b)向步骤a)的所述溶液添加烃溶剂和/或醚溶剂；
[0070] c)保持温度为约0°C至约50°C ;以及
[0071] d)分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。
[0072] 步骤a)涉及获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的溶液。
[0073] 步骤a)的获得溶液包括将盐酸尼洛替尼溶解于乙酸中或者获得盐酸尼洛替尼于 乙酸中的溶液作为化合物制备中的最终步骤。盐酸尼洛替尼可通过本领域已知的方法获 得。可在约〇°C至约溶剂回流温度的任何温度（优选约10°C至约80°C、更优选约20°C至约 50°C、最优选约25°C至约35°C )下提供步骤a)的溶液。
[0074] 所述溶液可任选地用活性炭处理，然后过滤以去除碳。所述溶液可任选地通过使 其经过纸、玻璃纤维或其他膜材料或诸如硅藻土（Celite)的澄清剂的床而过滤。根据所用 的仪器以及溶液的浓度和温度，可能需要加热或冷却过滤装置以避免不期望的结晶。
[0075] 步骤b)涉及向步骤a)的所述溶液添加烃溶剂和/或醚溶剂。
[0076] 可用于步骤b)的烃溶剂选自正戊烷、正庚烷、正己烷等。在一个优选的实施方案 中，使用正庚烷。可用于步骤b)的醚溶剂选自石油醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚等。在一个 优选的实施方案中，使用甲基叔丁基醚。
[0077] 在一个实施方案中，可以相继的方式向步骤a)的溶液添加烃溶剂和醚溶剂。例 如，可向步骤a)的溶液先添加烃溶剂然后添加醚溶剂，或者先添加醚溶剂然后添加烃溶 剂。
[0078] 在一个实施方案中，可向步骤a)的溶液添加烃溶剂和醚溶剂的混合物。
[0079] 可在约0°C至约50°C的温度下向步骤a)中获得的溶液添加烃溶剂和/或醚溶剂 或其混合物。所述温度优选为约l〇°C至约40°C，更优选为约25°C至约35°C。
[0080] 在一个优选实施方案中，在约25°C至约35°C的温度下向步骤a)的溶液先添加烃 溶剂然后添加醚溶剂。
[0081] 任选地，可向步骤b)的反应混合物添加 R5晶型或R5a晶型的晶种。R5晶型的晶 种可根据本发明中公开的方法而获得。R5晶型的晶种可在添加烃溶剂或醚溶剂之前或者在 添加烃溶剂或醚溶剂之后且在步骤c)之前添加。可在约0°C至约50°C的温度下进行引晶。 优选地，在约25°C至约35°C的温度下进行引晶。在一个实施方案中，在引晶步骤之后获得 步骤b)的反应混合物。
[0082] 步骤c)涉及将步骤b)的所述反应混合物保持在约0°C至约50°C的温度。
[0083] 将步骤b)的反应混合物保持在约0°C至约50°C的温度，持续足够的时间。本文所 公开的足够的时间是确保形成结晶盐酸尼洛替尼所需的时间。在一个实施方案中，将反应 混合物保持约30分钟至约72小时的时段。
[0084] 在一个实施方案中，将反应混合物保持在约10°C至约40°C、更优选约25°C至约 35 °C的温度。
[0085] 步骤d)涉及分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。以本身已知的方式分离盐酸尼洛替尼 的R5晶型，并且根据所用的溶剂，所述方式包括但不限于通过重力或通过抽吸/真空来过 滤、蒸馏、离心或缓慢蒸发等。在一个实施方案中，盐酸尼洛替尼的R5晶型可通过在真空下 过滤并且在约25°C至约35°C的温度下抽吸干燥（suction drying)而分离。
[0086] 在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5晶型的方法，其包括以下 步骤：
[0087] a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的悬浮液；
[0088] b)将步骤a)的所述悬浮液保持在约0°C至约50°C的温度；以及
[0089] c)分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。
[0090] 步骤a)涉及获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的悬浮液。
[0091] 步骤a)的盐酸尼洛替尼悬浮液可通过在约0°C至约50°C、优选约10°C至约40°C、 更优选约25°C至约35°C的温度下将盐酸尼洛替尼与乙酸合并而获得。基于所选的温度范 围，用于获得悬浮液的乙酸的量为约lml至约5ml/g盐酸尼洛替尼。
[0092] 步骤b)涉及将步骤a)的所述悬浮液保持在约0°C至约50°C的温度。
[0093] 步骤a)的悬浮液可保持在约0°C至约50°C的温度。在一个实施方案中，将步骤a) 的悬浮液保持在约10°c至约40°C、更优选约25°C至约35°C的温度。将悬浮液保持足够的 时间以确保盐酸尼洛替尼转化成盐酸尼洛替尼的R5晶型。
[0094] 在一个实施方案中，将悬浮液保持约30分钟至约72小时的时段。
[0095] 步骤c)涉及分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。以本身已知的方式分离结晶盐酸尼洛 替尼，并且根据所用的溶剂，所述方式包括但不限于通过重力或通过抽吸/真空来过滤、蒸 馏、离心或缓慢蒸发等。在一个实施方案中，盐酸尼洛替尼的R5晶型可通过在真空下过滤 并且在约25°C至约35°C的温度下抽吸干燥而分离。
[0096] 在一个实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5晶型的方法，其包括以下 步骤：
[0097] a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸和醚溶剂中的浆体；
[0098] b)将步骤a)的所述浆体保持在约0°C至约50°C的温度；
[0099] c)分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。
[0100] 步骤a)的获得浆体包括获取乙酸和醚，并将盐酸尼洛替尼添加于或溶解于乙酸 中，并添加醚。盐酸尼洛替尼可通过本领域已知的方法获得。可在约〇°C至约溶剂回流温度 的任何温度（优选约l〇°C至约80°C、更优选约20°C至约50°C、最优选约25°C至约35°C )