一种胺基糖中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种胺基糖中间体的制备方法，以及使用该 胺基糖中间体制备用于治疗2型糖尿病药物的方法。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱，伴有因胰岛素分泌 或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢异常。该病在临床上的主要病征为"三多一少"，即 多饮、多食、多尿、体重减轻。2型糖尿病也叫成人发病型糖尿病，多在35-40岁之后发病，占 糖尿病患者90%以上。
[0003] 伏格列波糖最早由日本武田公司开发，1994年首次以商品名Basen在日本上市。 伏格列波糖是口服降血糖药，于1999年在中国上市，是继阿卡波糖的又一种新的α -葡萄 糖苷酶抑制剂。口服后可以在碳水化合物消化的最后一步抑制双糖降解为单糖，使D-葡萄 糖的形成减少，从而起到餐后抑制血糖升高的作用，用于治疗糖尿病，尤其是治疗II型糖尿 病。与阿卡波糖相比较而言，伏格列波糖有一系列的优势：首先，伏格列波糖活性高，用药剂 量小，而且对α-葡萄糖苷酶的选择性较高，肠道副作用较低；其次，它的作用机理是延缓 葡萄糖的生成和吸收，降糖作用更加平稳，不刺激胰岛素的分泌，因此餐后无高胰岛素血症 的出现，不易出现低血糖现象；单独使用或和其他降糖药物联合使用同样有效，联合用药时 还能使服药与降糖作用更加同步。
[0004] 结构如式I所示的化合物，通用名称为井岗霉烯胺，是合成伏格列波糖的关键中 间体，一般使用微生物的方法进行合成。
[0006] 基于生物合成的方法，首先是利用微生物streptomyces hygroscopicus subsp. Limoneus IFO 12703 发酵直接产生井冈霉醇胺（J.Antibiot·，1984,37,1301-1307); 后来发现了将井R霉素 （validamycin A)利用微生物分解，可以生成井R霉烯胺 (valienamine)和井冈霉胺（validamine)(专利 JP57054593, JP58152496, JP62181793, W02005098014)。虽然生物法制备井岗霉烯胺再制备伏格列波糖的方法是目前工业化生产 的方法，但此方法存在很多缺点：1)需要使用大量的发酵培养基，同时产生大量的高C0D废 水；2)收率低，生产成本高；3)产生了与井岗霉烯胺结构极其类似的井岗霉胺，分离纯化极 其困难，生产效率低。
[0007] W02006107134, W02004000782, W02005151967 公开 了从阿卡波糖及其衍生物制 备井R霉烯胺的方法，通过井R霉烯胺和井R霉胺进一步可以转化为井R霉醇胺（专 利JP57179174, CN1683320, JP58046044)。但阿卡波糖本身生产成本高，再将其用于生 产井岗霉烯胺，收率很低，生产成本更高。而使用井R霉素通过强酸强碱的方法制备井 岗霉烯胺，实际并得不到产物。Cleavage of validoxylamine A derivatives with N-bromosuccinimide Preparation of Blocked Synthons Useful for the Construction of Carba-〇1igosaccharides Composed of Imino Linkages(J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS. I 1991)和 Cleavage of the imino bonds of validoxylamine A derivatives with N-bromosuccinimide (CHEMISTRY LETTERS, 725-728,1989)，以及 US2010151528A1 介绍了 以有效霉素 A(式IV所示）制备井岗霉烯胺的方法。
[0009] 该方法需要先将井网霉素 A结构中的葡萄糖裂解去除并层析纯化后得到有效霉 素 A，再进行化学裂解。此方法需要两步反应，每步纯化都比较困难。尤其第二步反应，产生 了结构极其类似的井岗霉胺，使得生产及处理步骤过于复杂。并且利用文献方法得到的产 物中除生成井岗霉烯胺外，还得到较多的另外一种井岗霉胺（式V所示），井岗霉胺和井岗 霉烯胺结构非常类似，因此分离纯化困难，产率较低，使得该方法难以实现工业化生产。
[0011] 因此，本领域迫切需要一种更简单、方便制备井岗霉烯胺的方法，以提高其产率， 降低成本，更好的实现工业化生产，进一步有利于治疗2型糖尿病药物伏格列波糖的制备。
【发明内容】
[0012] 发明人通过实验，找到了一种可以使用井R霉素 A直接进行化学氧化从而得到井 岗霉烯胺的方法。并且，反应液可以经过简单的纯化后，得到的井岗霉烯胺与式A化合物的 组合物，不经过纯化，可以直接进行后续的酰化反应。这使得井岗霉烯胺以及后续伏格列波 糖的制备过程大大简化。
[0013] 制备如式I所示化合物的方法
[0014] 本发明提供了一种使用化学方法由井冈霉素 A (式II所示）一步反应得到式I所 示化合物的方法。
[0015]
[0016] 本方法的优势在于：该方法反应条件温和、简单，原料廉价易得，生产效率较现有 微生物方法高，产物的纯度和收率也较微生物方法高。
[0017] 本方法的创新点在于，通过控制溶剂的含水量和反应原料的摩尔比，使得生成井 岗霉烯胺的收率大大提高。其次，该组合物可以不经过纯化，直接进行下步合成反应，由于 式A化合物结构与井岗霉烯胺相差比较大，可以在后续合成产物结晶过程中完全除去。这 样，节省了大量的层析纯化的工作，大大降低了溶剂使用量。
[0018] 另外，得到的式A化合物和井岗霉烯胺易于分离，因此可以很方便的将组合物中 式A化合物和井岗霉烯胺分离开。分离获得的式A化合物再水解除去葡萄糖得到井岗霉胺， 井岗霉胺可以再经化学合成制备伏格列波糖。从而达到物料的充分利用。
[0020] 在本发明的一个实施方式中，所述的制备方法包含以下步骤：
[0021] a)将式II所示的化合物溶于有机溶液或水或有机溶剂和水的混合溶液中；
[0022] b)向混合溶液中加入卤代酰胺进行反应，得到含式I化合物的反应液。
[0023] 在另一实施方式中，步骤a)所述混合溶液中，有机溶剂与水的体积比大于0. 2:1， 优选大于1:1。
[0024] 在另一实施方式中，步骤b)中所述卤代酰胺选自卤代丁二酰亚胺、二溴海因、二 氯海因、溴氯海因、碘代乙酰胺、溴代乙酰胺或其混合。
[0025] 在另一实施方式中，所述卤代丁二酰亚胺选自氯代丁二酰亚胺、溴代丁二酰亚胺、 碘代丁二酰亚胺或其混合。
[0026] 在另一实施方式中，所述卤代丁二酰亚胺为溴代丁二酰亚胺。
[0027] 在另一实施方式中，步骤a)中所述有机溶剂选自N，N_二甲基甲酰胺、二甲基亚 砜、四氢呋喃、丙酮、乙醇、乙腈或其混合。
[0028] 在另一实施方式中，所述有机溶剂选自N，N_二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其混 合。
[0029] 在另一实施方式中，步骤b)中式II所示的化合物与卤代酰胺摩尔比为10:1-1:3， 优选 2:1-1:2,更优选 2:1-2:3。
[0030] 在另一实施方式中，步骤b)中所述反应温度为-20~100°C，优选-15~60°C，更 优选-10~50°C。
[0031] 在另一实施方式中，步骤b)所述反应时间为2-48h，优选5-48h，更优选7-24h。
[0032] 在另一实施方式中，所述的方法还包含以下步骤：
[0033] c)将步骤b)中所得反应液浓缩干，使用离子交换树脂纯化，得到纯化的含有式I 化合物和式A化合物的组合物。
[0035] 在另一实施方式中，步骤c)所述离子交换树脂选自酸性阳离子交换树脂或碱性 阴离子交换树脂。
[0036] 在另一实施方式中，所述酸性阳离子交换树脂带有磺酸基或羧基；所述碱性阴离 子交换树脂带有季氨基。
[0037] 在另一实施方式中，所述离子交换树脂选自苯乙烯骨架、苯乙烯-二乙烯基苯骨 架、丙烯酸骨架、甲基丙烯酸骨架、丙烯酸-二乙烯苯骨架。
[0038] 在另一实施方式中，所述离子交换树脂选自IRC50、CG50、UBK、FPC、XAD、FPA、 D0WEX、DIAI0N SA、DIAI0N PA、DIAI0N 職、0201、0301、0001、0113或其混合。更优选使用 两种以上树脂。
[0039] 在另一实施方式中，所述方法还包含以下步骤：
[0040] d)将式I化合物和式A化合物的组合物用水溶解；
[0041] e)将步骤d的水溶液通过阴离子交换树脂并洗涤，然后分段收集含有式I化合物 的组分。
[0042] 式I所示化合物的组合物及其用途
[0043] 本发明还提供了一种如式I所示化合物的组合物，所述组合物还含有式A化合物。
[0045] 在本发明的一个实施方式中，所述组合物中式I化合物的质量百分含量为 10% -99. 9%，优选 50% -99%。
[0046] 在另一实施方式中，所述组合物中