所示化合物的质量百分含量为42%。
[0104] 实施例11
[0105] 式I所示化合物的制备
[0106] 在一反应瓶中加入5g式II化合物（约1. Oeq)，加入83ml丙酮：水=1 :4,搅拌溶 解，然后加入3. 35g二氯海因（1. 7eq)，20°C搅拌反应13h。将反应液浓缩干，使用D0WEX1*2 纯化，得到0. 18g组合物，组合物中式I所示化合物的质量百分含量为30%。
[0107] 实施例12
[0108] 式I所示化合物的制备
[0109] 在一反应瓶中加入5g式II化合物（约1. Oeq)，加入83ml乙腈：水=1 :1，搅拌溶 解，然后加入〇. 24g溴氯海因（0. leq)，_15°C搅拌反应30h。将反应液浓缩干，使用D0WEX1*2 纯化，得到〇. 2g组合物，组合物中式I所示化合物的质量百分含量为42%。
[0110] 实施例13
[0111] 式I所示化合物的制备
[0112] 在一反应瓶中加入10kg式II化合物，加入50L DMF/H20 = 5/1，搅拌溶解，然后加 入4kg溴代丁二酰亚胺，在室温下（20°C )搅拌反应约20h，浓缩干上强酸树脂IRC50树脂 富集，洗脱后浓缩，得如式I所示化合物的组合物850g，组合物中式I所示化合物的质量百 分含量为82 %，重量收率为8. 5 %。
[0113] 比较例1
[0114] 按照US2010151528A1的方法，由井岗霉亚胺制备井岗霉烯胺
[0115] 在一反应瓶中加入200g式II化合物（约1. Oeq)，加入lmol/L的硫酸水溶液= 1 :1，搅拌溶解，加热回流水解8h，加入碳酸钙搅拌，过滤除去硫酸钙。将滤液浓缩干，使用 D0WEX1*2(0H型）纯化，得到72g井岗霉亚胺。
[0116] 在反应瓶中加入72g井冈霉亚胺，加入83mlDMF:水=3 :1，搅拌溶解，然后加入 2. 3g溴代丁二酰亚胺（1. 3eq)，室温搅拌反应24h。将反应液浓缩干，使用UBK层析后，浓 缩，IRC-50树脂、D0WEX1*2纯化，得到2. 2g产品，组合物中井R霉烯胺与井岗霉胺的质量百 分含量为96%。两步重量收率为1. 1%，收率较低。
[0117] 实施例14
[0118] 式I所示化合物的制备
[0119] 取实施例13得到的式I所示化合物的组合物850g(含式A化合物13% )，配成 1000ml水溶液，继续使用D〇wexl*2树脂进行纯化，用水洗涤并分段收集，得到725g式I所 示化合物。
[0120] 实施例15
[0121] 式I所示化合物和式A化合物的组合物制备式III化合物
[0122] 将实施例13获得的如式I所示化合物的组合物30g按照Satoshi Horii， Hiroshi Fukase, Yukihiko Kameda. Stereoselective Conversion of Valienamine and Validamine into Valiolamine [J]. Carbohydrate Research. 1985,140 :185-192,进行氯 甲酸苄酯酰化反应，和溴甲醇溶液溴化反应，硼氢化钠还原反应，氢氧化钡水解反应，再与 二羟基丙酮缩合，制备得到式III化合物9. 5g。
[0123] 实施例16
[0124] 由式I所示化合物制备式III化合物
[0125] 将实施例14获得的20g式I所示化合物按照Satoshi Horii，Hiroshi Fukase, Yukihiko Kameda. Stereoselective Conversion of Valienamine and Validamine into Valiolamine [J]. Carbohydrate Research. 1985,140 ：185一192,进行氯甲酸节酯醜化反 应，和溴甲醇溶液溴化反应，硼氢化钠还原反应，氢氧化钡水解反应，再与二羟基丙酮缩合， 制备得到式III化合物llg。
[0126] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范 围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术 实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将 被视为涵盖于该权利要求范围之中。
【主权项】
1. 一种制备式I所示化合物的方法，其特征在于，所述方法为由式II所示的化合物直 接化学氧化制备得到式I化合物；〇2. -种如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的方法包含W下步骤： a) 将式II所示的化合物溶于有机溶液、水或有机溶剂和水的混合溶液中； b) 向混合溶液中加入因代醜胺进行反应，得到含式I化合物的反应液。3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a)所述混合溶液中，有机溶剂与水 的体积比大于0. 2:1，优选大于1:1。4. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述因代醜胺选自因代了二 醜亚胺、二漠海因、二氯海因、漠氯海因、贿代己醜胺、漠代己醜胺或其混合。5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述因代了二醜亚胺选自氯代了二醜 亚胺、漠代了二醜亚胺、贿代了二醜亚胺或其混合。6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述因代了二醜亚胺为漠代了二醜亚 胺。7. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述有机溶剂选自N，N-二甲 基甲醜胺、二甲基亚讽、四氨巧喃、丙丽、己醇、己腊或其混合。8. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲醜胺、 二甲基亚讽或其混合。9. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中式II所示的化合物与因代醜 胺摩尔比为10:1-1:3,优选2:1-1:2,更优选2:1-2:3。10. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述反应温度为-20~ l〇〇°C，优选-15 ~60°C，更优选-10 ~50°C。11. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤b)所述反应时间为2-48h，优选 5-4她，更优选7-2地。12. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的方法还包含W下步骤： C)将步骤b)中所得反应液浓缩干，使用离子交换树脂纯化，得到纯化的含有式I化合 物和式A化合物的组合物；打13. 如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤c)所述离子交换树脂选自酸性 阳离子交换树脂或碱性阴离子交换树脂。14. 如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述酸性阳离子交换树脂带有礙酸 基或駿基；所述碱性阴离子交换树脂带有季氨基。15. 如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述离子交换树脂选自苯己帰骨架、 苯己帰-二己帰基苯骨架、丙帰酸骨架、甲基丙帰酸骨架、丙帰酸-二己帰苯骨架。16. 如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述离子交换树脂选自IRC50XG50、 UBK、FPC、XAD、FPA、DOWEX、DIAION SA、DIAION PA、DIAION胖1(、0201、0301、0001、0113或其 混合。17. 如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包含W下步骤： d) 将式I化合物和式A化合物的组合物用水溶解； e) 将步骤d的水溶液通过阴离子交换树脂并洗涂，然后分段收集含有式I化合物的组 分。18. -种含有式I化合物的组合物，其特征在于，所述组合物还含有式A化合物；019. 一种如权利要求18所述的组合物，其特征在于，所述组合物由权利要求12所述的 方法制备。20. -种如权利要求18所述的组合物，其特征在于，所述组合物中式I化合物的质量百 分含量为10 % -99. 9 %，优选50 % -99 %。21. -种如权利要求20所述的组合物，其特征在于，所述组合物中式I所示化合物的质 量百分含量用HPLC方法测定。22. -种权利要求20-21任一所述组合物中式I所示化合物的质量百分含量的测定方 法，其特征在于，所述测定方法为液相法，具体方法包含如下的条件： 色谱柱；IPLC B邸 Amide 3. 0*150mm，1. 7um ; 柱温；50°C,流速；0. 5ml/min ; 检测器：蒸发光检测器； 流动相；甲酸倭-甲酸水溶液/己腊。23. -种如权利要求18-20任一所述组合物的用途，其特征在于，用于制备式III化合 物；024. -种如权利要求17所述方法制备的式I化合物的用途，其特征在于，用于制备式III 化合物；〇
【专利摘要】本发明公开了一种一步法制备胺基糖中间体如式I所示化合物的方法，由该方法获得的含有式I化合物和式A化合物的组合物，以及该组合物用于制备治疗2型糖尿病药物用途。
【IPC分类】C07C215/44, C07C213/00, C07C213/08, G01N30/02
【公开号】CN105399638
【申请号】CN201410466658
【发明人】黎庆, 唐志军, 季晓铭
【申请人】上海天伟生物制药有限公司
【公开日】2016年3月16日
【申请日】2014年9月12日