1，2-二取代环丁基化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化合物，含该化合物的药物组合物，及它们在药物，特别是治疗疼 痛的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 近年来与目标疾病相关的蛋白质和其它生物分子的结构的认知极大地促进了新 的治疗剂的研究。这些蛋白质中一种重要的类型是西格玛（σ)受体，该受体是中枢神经系 统（CNS)的细胞表面受体，并且可能与阿片类药物引起的烦躁不安、致幻的和心脏刺激作 用相关。根据σ受体的生物学和功能研究，已有证据表明σ受体配体可能有益于对精神 病和诸如张力障碍和迟发性运动障碍等的运动失调、以及与亨廷顿氏舞蹈病或图雷特综合 征相关的运动障碍以及帕金森氏病的治疗（Walker，J.M.等，Pharmacological Reviews， 1990,42,355)。据报道，已知的σ受体配体林卡唑在临床上显示了在治疗精神病方面的效 果（Snyder，S.H.，Largent，B. L.J. Neuropsychiatry 1989,1，7)。σ 结合位点对于某些阿 片苯基吗啡类的右旋异构体具有优先的亲合力，例如（+)-SKF-10047、（+)-环唑辛、（+)-喷 他佐辛及某些针对发作性睡病的药物如氟哌丁苯。
[0003] 本申请中所使用的" σ受体"是众所周知的，使用如下引文来对其进行定义：该结 合位点表示不同于阿片类物质、NMDA、多巴胺能的、以及其它已知的神经传递素或激素受体 家族的典型蛋白质（G. Ronsisvalle 等，Pure Appl. Chem. 73,1499-1509 (2001)) 〇
[0004] σ受体有至少两种亚型，可以通过其药理活性药物的立体异构体进行区分。 SKF-10047对西格玛-1 ( σ -1)位点具有纳摩尔级的亲和力，对西格玛-2( 〇 -2)位点具有微 摩尔级的亲和力。氟哌啶醇对两种亚型具有相似的亲和力。
[0005] σ -1受体是非阿片类受体，在很多成年哺乳动物组织（例如中枢神经系统、卵 巢、睾丸、胎盘、肾上腺、脾脏、肝脏、肾脏和胃肠道）以及胚胎发育的最早期阶段中得到表 达，并明显参与了大量的生理机能。在其它已知的具有止痛、抗焦虑、抗抑郁、抗遗忘、抗 精神病和神经保护活性的配体中，其对于许多药物的高亲合力已被描述，如SKF-10047、 (+)-喷他佐辛、氟哌丁苯和林卡唑。鉴于σ-l受体在与镇痛、焦虑、成瘾、健忘、抑郁、精神 分裂、精神紧张、神经保护和精神病相关的过程中可能的生理学作用，σ -1受体在药理学 上是非常有用的[Kaiser 等（1991)Neurotransmissions 7(1) :1_5]，[Walker，J.M.等， Pharmacological Reviews,1990,42, 355], [Bowen ff.D. (2000)Pharmaceutica Acta Helvetiae 74:211-218]和[Hayashi，T.等，Drugs of the Future 2009,34(2)，137]。
[0006] O -2受体也在许多成年哺乳动物组织（如神经系统，免疫系统，内分泌系统，肝， 肾）中表达。σ-2受体可以是一个新的细胞凋亡途径中的成分，该细胞凋亡途径可能在调 节细胞增殖或细胞发展中发挥重要作用。该途径可能包含位于储存钙的细胞器，如内质网 和线粒体的细胞内膜上的σ-2受体，该σ-2受体也具有使这些细胞器释放钙的能力。钙 信号可用于正常细胞和/或细胞凋亡的诱导的信号途径中。
[0007] σ _2受体配体，特别是激动剂，可作为抗肿瘤剂以诱导细胞凋亡的剂量或亚毒性 的剂量与其他抗肿瘤剂结合，用于还原药物的抗性，从而降低抗肿瘤剂的使用剂量，并大大 降低其副反应。
[0008] 另外，σ _2受体配体，特别是拮抗剂，可用作提高针对使用典型抗精神病药物， 如氟哌啶醇，进行精神病的慢性治疗的病人中出现的迟发性运动障碍的削弱作用的试剂。 〇 -2受体可能也在某些退行性疾病中有一定的作用，其中阻断这些受体是有益的。
[0009] 内源性σ配体是未知的，尽管孕酮被认为是其中之一。可能的σ位点介导的 药物效应包括谷氨酸盐受体功能，神经递质响应，神经保护，行为和认知的调节（Quirion， R.等.Trends Pharmacol. Sci.，1992,13 :85-86)。大多数的研究暗示了 σ结合位点（受 体）是信号转导级联的质膜元件。已被报道的选择性σ配体的药物已被评估为抗精神病 药（Hanner，M.等· Proc. Natl. Acad. Sci.，1996,93 :8072-8077)。σ 受体在 CNS、免疫系统 和内分泌系统中的存在表明其可能用于上述三个系统之间的连接。
[0010] 鉴于σ受体的激动剂或拮抗剂的潜在治疗应用，大量的工作集中于寻找有效的 配体。已有一些不同的σ受体配体被报道。
[0011] 例如，W02007/098961A1描述了 4,5,6,7_四氢苯并[b]噻吩衍生物对σ受体具 有药理活性。
[0012] TO2007/121976A1公开了螺甾内酯[苯并吡喃]和螺甾内酯[苯并呋喃]衍生物 对σ受体具有药理活性。
[0013] W02006/021463A1报道了一种吡唑衍生物，该吡唑衍生物中有一个与环烷基环缩 合的吡唑基团，且该吡唑衍生物为σ配体。
[0014] W02008/055932A1 和 W02008/055933A1 分别公开了 1，2,4_ 三唑化合物和 1，2， 3_三唑化合物，二者均对σ受体具有活性。
[0015] W02009/071657A1也报道了一种三环三唑化合物对σ受体具有活性。
[0016] W02008/015266A1公开了一种结合σ受体的环丁基化合物。
[0017] 尽管如此，仍然需要更进一步地寻找对σ受体具有药理活性的化合物，优选有 效、有选择性和"可药性"性能好，如与给药、分布、代谢和排泄相关的制药性能好的化合物。
【发明内容】
[0018] 本发明公开了一种新的1，2-二取代环丁基化合物，该化合物对〇受体具有很高 的亲和力，可用于针对σ受体相关的病症或疾病的治疗和/或预防。
[0019] 具体地，本发明的一个目的是提供一种通式为（I)的化合物，或其药学上可接受 的盐、异构体、前药或溶剂化物：
[0021] 其中，
[0022] &选自以下基团组成的组：取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代 或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷 基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的非芳族杂环基和 取代的或未取代的非芳族杂环基烷基；
[0023] RjPR3，相同或不同，选自以下基团组成的组：氢、取代或未取代烷基、取代或未取 代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基和取代或未取代的烯基；
[0024] 或，
[0025] 私和R 3与共同桥接的氮原子一起形成一个取代或未取代非芳族杂环基。
[0026] 本发明的另一个目的是提供上述通式（I)中的化合物、或其药学上可接受的盐、 异构体、前药或溶剂化物的不同制备工艺。
[0027] 本发明的另一个目的是提供一种含至少一种上述通式（I)中的化合物、或其药学 上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物或药物 组合物。
[0028] 本发明的另一个目的是提供一种上述通式（I)中的化合物、或其药学上可接受的 盐、异构体、前药或溶剂化物作为药物的用途，特别是治疗和/或预防σ受体介导的疾病或 病症的药物的用途。
[0029] 本发明的另一个目的是提供上述通式（I)中的化合物、或其药学上可接受的盐、 异构体、前药或溶剂化物在制备用于治疗和/或预防 σ受体介导的疾病或病症的药物中的 应用。
[0030] 本发明的另一个目的是提供一种治疗和/或预防σ受体介导的疾病或病症的方 法，所述方法包括向需要这种治疗或预防的受试者给予治疗有效量的上述通式（I)中的化 合物、或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。
[0031] 在一个实施例中，所述σ受体介导的疾病或病症具体指σ -1介导的疾病或病症。 本发明的化合物可有效针对的σ受体介导的疾病或病症如下：疼痛、腹泻、脂蛋白异常、高 脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、肥胖症、偏头痛、关节炎、高血压、心律失常、溃疡、 青光眼、学习、记忆和注意力缺陷、认知障碍、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、对包括可卡因、 安非他明、乙醇和尼古丁的药物和化学物质的成瘾；迟发性运动障碍、中风包括缺血性中 风、癫痫症、紧张、癌症、精神病、特别是抑郁、焦虑或精神分裂症；炎症或自身免疫性疾病。 根据一个优选的实施例，本发明的化合物用于预防和/或治疗疼痛，特别是神经性疼痛、炎 症性疼痛或其他涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏的疼痛症状。
[0032] 根据一个优选实施方式，本发明化合物能够有效、选择性的抑制σ-l受体。根据 一个更优选的实施方式，本发明的化合物是选择性σ -1拮抗剂。
[0033] 这些方面及其优选的实施方式还在下文的详细说明及权利要求中被再次定义。
【具体实施方式】
[0034] 在本发明的内容中，以下术语具有如下详述的含义。
[0035] "烷基"指的是直链或支链的且不含不饱和键的烃链自由基，且该烃链自由基以单 键与分子其它部分连接。典型的烷基基团含有1至约12个、1至约8个或者1至约6个碳 原子，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。如果被环烷基取代，其相应 为"环烷基烷基"自由基，如环丙基甲基。如果被芳基取代，其相应为"芳烷基"自由基，如 苄基、二苯甲基或苯乙基。如果烷基被杂环基取代，其相应为"杂环基烷基"自由基。
[0036] "烯基"指的是至少含两个碳原子、至少一个不饱和键的直链或支链的烃链自由 基，且该烃链自由基以单键与分子其它部分连接。典型的烯基基团含有2至约12个、2至 约8个或者2至约6个碳原子。在【具体实施方式】中，烯基基团为乙烯基、1-甲基-乙烯基、 1-丙烯基、2-丙烯基或丁烯基。
[0037] "炔基"指的是含至少两个碳原子、至少一个碳碳三键的直链或支链的烃链自由 基，且该烃链自由基以单键与分子其它部分连接。典型的炔基基团含有2至约12个、2至约 8个或者2至约6个碳原子。在【具体实施方式】中，炔基基团为乙炔基、丙炔基（例如1-丙炔 基、2-丙炔基）或丁炔基（例如1- 丁炔基、2- 丁炔基、3- 丁炔基）。
[0038] "环烷基"指的是脂环烃。典型的环烷基含1至4个单环和/或稠环、含3至约18 个碳原子，优选3至10个碳原子，如环丙基、环己基或金刚烷基。在【具体实施方式】中，环烷 基含3至约6个碳原子。
[0039] "芳基"指的是单环或多环自由基，包括含单芳基基团和/或稠芳基基团的多环自 由基。典型的芳基基团包含1至3个单环或稠环及6至约18个碳环原子，优选6至约14 个碳环原子，如苯基、萘基、联苯基、茚基、菲基或蒽基自由基。
[0040] "杂环基"包括含1至3个单环和/或稠环及3至约18个环原子的杂芳香族基团 和杂脂环基团。优选的杂芳香族基团和杂脂环基团含5至约10个环原子。本发明的化合物 中的合适的杂芳基含1、2或3种杂原子，所述杂原子选自N、0或S原子，所述杂芳基包括， 如，香豆素，包括8-香豆素、喹啉基，包括8-喹啉基、异喹啉基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧 啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、异恶唑基、恶唑基、咪唑 基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、恶二唑基、噻二唑基、呋吖 基、哒嗪基、三嗪基，噌啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并噻吩基、苯并噻唑 基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。
[0041] "非芳族杂环基"是指含1至3个单环和/或稠环及3至约18个环原子杂脂环基团。 优选的，杂脂环基团含5至约10个环原子。本发明化合物中合适的杂脂环基团包含一个、 两个或三个杂原子，所述杂原子选自N、0或S原子，所述杂脂环基团包括，如，吡咯烷基、四 氢呋喃基、二氢呋喃、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷 基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环丙烷基、硫杂环 丙烷基、叮庚因基、氧氮杂环庚基基、二吖庚因基、三吖庚因基、1，2,3,6-四氢吡啶基、2-吡 咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1，3-二氧戊环 基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑 烷基、3-氮杂双环[3. 1. 0]己基、3-氮杂双环[4. 1. 0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。
[0042] 上述基团可以在一个或多个可用的位置被一个或多个合适的基团所取代，所述基 团如：0R'、= 0、SR'、S0R'、S02R'、0S02R'、0S03R'、N0 2、NHR'、N(R'）2、= N-R'、N(R'）C0R'、 N(COR，）2、N(R，）S02R'、N(R，）C ( = NR'）N(R，）R'、N3、CN、卤素、COR'、C00R'、0C0R'、0C00R'、 0C0NHR'、OCON (R，）2、C0NHR'、CON (R，）2、CON (R，）OR'、CON (R，）SO2R,、PO (OR，）2、PO (OR，）R'、 PO (OR'）（N(R'）R'）、C1-C12烷基、C3-C1。环烷基、C 2-C12烯基、C2-C12炔基、芳基和杂环基，其 中每个R'基团各自独立地选自：氢、〇H、NH 2、SH、CN、卤素、C0H、CO烷基、COOHA1-C12烷基、 C3-C1。环烷基、C2-C12烯基、C 2-C12炔基、芳基和杂环基。其中，这些基团本身被取代，取代基 可选自前述列表。
[0043] "卤素"、"卤代"或"齒基"是指溴代、氯代、碘代或氟代。
[0044] 术语"盐"须理解为根据本发明所使用的化合物的任意形式，其中所述的化合物为 离子形式或者为带电荷的且与带相反电荷的离子（阳离子或阴离子）耦合或在溶液中。该 定义还包括季铵盐和该分子与其它分子和离子的复合物，特别是通过离子相互作用形成的 复合物。该定义特别地包括生理学上可接受的盐；该术语须理解为等同于"药理学上可接 受的盐"或者"药学上可接受的盐"。
[0045] 本
【发明内容】
中的术语"药学上可接受的盐"是指当以恰当的方式用于治疗、应用或 者用于特别是人体和/或哺乳动物时生理学相容的任意盐（通常是指无毒的，特别地，是因 为含有反离子）。在本发明中，特别是用于人类和/或哺乳动物时，这些生理上可接受的盐 可以由阳离子或碱形成，并理解为通过本发明的至少一种化合物形成的盐-通常是酸（去 质子化的）_如阴离子和至少一个生理上相容的阳离子，优选是无机的离子。碱金属和碱土 金属的盐及由铵阳离子（MO形成的盐是特别优选的。优选的盐为由（单）或（二）钠、 (单）或（二）钾、镁或钙形成的盐。在本发明中，特别是用于人类和/或哺乳动物时，这 些生理学可接受的盐还可以由阴离子或酸形成，并且应理解为由本发明的至少一种化合物 形成的盐-通常为质子化的，如在氮气中-如阳离子和至少一种生理学相容的阴离子。在 本发明中，特别是用于人类和/或哺乳动物时，该定义特别地包括由生理学相容的酸形成 的盐，如特定的活性化合物与生理学相容的有机酸或无机酸形成的盐。这种类型的盐可由 以下物质形成：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃 酸、富马酸、乳酸或柠檬酸。
[0046] 本发明中术语"溶剂化物"应理解为是指本发明的化合物的任意形式，其中所述化 合物通过非共价键与另一个分子相连（通常为极性溶剂），特别是包括水化物和醇化物，例 如甲醇化物。优选的溶剂化物为水化物。
[0047] 任何式（I)中的化合物的前体药物的化合物均在本发明范围内。术语"前体药 物"使用其广义含义，并涵盖在体内可转化成本发明化合物的衍生物。前体药物的例子包括 但不限于式（I)中的化合物的衍生物和代谢物，包括可生物水解的部分，如可生物水解的 酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰 脲和可生物水解的磷酸酯类似物。优选地，具有羧基官能团的前体药物为羧酸的低级烷基 酯。所述的羧酸酯易由存在于分子中的任何羧酸部分进行酯化得到。前体药物通常可由已 知方法来制备，如在 Burger "Medicinal Chemistry and Drug Discovery 第六版（Donald J. Abraham ed.，2001，Wiley)和"Design and Applications of Prodrugs'，（H. Bundgaard ed·，1985, Harwood Academic Publishers)中描述的方法。
[0048] 在这里所涉及的任何化合物均旨在代表这样的特定化合物及其某些变形或某些 形式。特别地，在这里所涉及的化合物可能具有不对称中心，并因此存在不同的对映体或非 对映体形式。由此，本文涉及的任何给定的化合物代表任意一种外消旋物、一种或多种对映 体形式、一种或多种非对映体形