吡唑-3-基）氧基）甲基）环丁基）（吡 咯烷-1-基）甲酮（产率：73% )
[0242] ((1S，2R)-2-( ((1-(3,4-二氯苯基）-IH-吡唑-3-基）氧基）甲基）环丁基）（吗 啉代）甲酮（产率：77% )
[0244] ((1S，2R)-2-(((1-(3,4-二氯苯基）-5_ 甲基-IH-吡唑-3-基）氧基）甲基）环 丁基）（吡咯烷-1-基）甲酮（产率：69% )
[0245]
[0246] ((1S，2R)-2-(((I-(3, 4-二氯苯基）-5-甲基-IH-吡唑-3-基）氧基）甲基）环 丁基）（吗啉代）甲酮（产率：72%)
[0247] 还原通过与将LiAlH 4 :通式（Ia)化合物（实施例9-16)
[0248] 在队气氛下，将起始原料溶解于THF(0. 1M)，并用冰浴将混合物冷却至0°C。然后， 将LiAlH4(2. Oeq.，在THF中浓度为2. 0M)逐滴加入到该溶液中并搅拌30分钟到1小时。
[0249] 在0°C下，非常缓慢地加入水（lmL/g的LiAlH4)并搅拌15分钟。然后，引入10% NaOH溶液（2mL/g的LiAlH4)，并进一步搅拌15分钟。最后，加入过量的水（3mL/g的LiAlH 4)。 将产物通过cem#垫压过滤，并用EtOAc漂洗得到铝盐。然后，向滤液中加入过量的水，并且 将水相用EtOAc萃取三次。全部有机相干燥并减压蒸发，得到预期的酰胺基醚Ia(实施例 9-16)，产物为无色油状物（产率：85-97% )。
[0250] 根据该方法，合成通式（I a)所示的如下化合物：
[0251] 实施例9
[0253] 1-甲基-3-(((lR，2S)-2_(吡咯烷-1-基甲基）环丁基）甲氧基）-5-(三氟甲 基-IH-吡唑（产率：97% )
[0254] 1H NMR(360MHz，CDCl3) δ 5. 97 (s，1H)，4. 28 (dd，J = 9. 9, 7. 2Hz，1H)，4. 15 (dd，J = 10. 0, 6. 7Hz, 1H), 3. 80 (s, 3H), 2. 79 (m, 2H), 2. 71 (dd, J = 12. 7, 3. 7Hz, 1H), 2. 50 (s br, 5H), 2. 10 (m, 2H), I. 95-1. 81 (m, 1H), I. 75 (s br, 5H).
[0255] 实施例10
[0257] 4-(((1S，2R)-2-(((I-甲基-5-(三氟甲基）-IH-吡唑-3-基）氧基）甲基）环丁 基）甲基）吗啉（产率：94% )
[0258] 1H NMR(360MHz，CDCl3) δ 5. 97 (s，1H)，4. 22 (ddd，J = 53. 1，9. 9, 6. 8Hz，2H)，3. 81 ( s, 3H), 3. 73-3. 58 (m, 4H), 2. 87-2. 66 (m, 2H), 2. 59 (dd, J = 12. 3, 6. 2Hz, 1H), 2. 48-2. 27 (m, 5H), 2. 19-1. 98 (m, 2H), I. 92-1. 65 (m, 2H).
[0259] 实施例11
[0261] I-甲基-5-(((lR，2S)-2_(吡咯烷-I-基甲基）环丁基）甲氧基）-3-(三氟甲 基）-IH-吡唑（产率：86% )
[0262] 1H NMR (360MHz，CDCl3) δ 5. 74 (s，1H)，4. 24 (dd，J = 9. 5, 6. 9Hz，1H)，4. 09 (dd，J = 9. 4, 7. 0Hz，1H)，3. 64 (s，3H)，2. 87-2. 60 (m，3H)，2. 40 (s br，5H)，2. 17-2. 06 (m，3H)，I. 77-1 .72 (m, 1H), L 69 (s br, 4H).
[0263] 实施例12
[0265] 4-(((1S，2R)-2-(((I-甲基-3-(三氟甲基-IH-吡唑-5-基）氧基）甲基）环丁 基）甲基）吗啉（产率：85% )
[0266] 1H NMR (360MHz，CDCl3) δ 5. 82 (s，1H)，4. 38-4. 09 (m，4H)，3. 76-3. 60 (m，5H)，3. 38 ( d, J = 4. 6Hz, 1H), 3. 06 (dd, J = 12. 7, 4. 3Hz, 1H), 2. 90 (d, J=IL 8Hz, 3H), 2. 79 (dd, J = 12. 6, 8. 0Hz, 1H), 2. 67 (td, J = 13. 6, 3. 1Hz, 2H), 2. 31-2. 16 (m, 2H), 2. 03 (s, 1H), I. 74 (s, 2H).
[0267] 实施例13
[0269] I- (3,4_二氣苯基）-3- (((1R，2S) -2- ( P比略烧-I-基甲基）环丁基）甲氧 基）-1-1Η-吡唑（产率：95% )
[0270] 1H NMR (360MHz, MeOD-d4) δ 7. 73 (dd, J = 25. 4, 2. 2Hz, 2H), 7. 52-7. 37 (m, 2H), 5. 9 2 (d, J = 2. 5Hz, 1H), 4. 37 (ddd, J = 48. 0, 10.1 , 7. 2Hz, 2H), 2. 99-2. 70 (m, 3H), 2. 65-2. 46 (m ,5H), 2. 14 (dt, J = 6. 5, 4. 7Hz, 2H), I. 93 (t, J = 6. 2Hz, 1H), I. 78 (s, 5H).
[0271] 实施例14
[0273] 4-(((1S，2R)-2-(((I-(3,4-二氯苯基-IH-吡唑-3-基）氧基）甲基）环丁基） 甲基）吗啉（产率：92% )
[0274] 1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 8. 09 (d, J = 2. 7Hz, 1H) , 7. 89 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 59(dt, J = 20. 4, 5. 6Hz, 2H), 5. 98 (d, J = 2. 6Hz, 1H), 4. 47 (dd, J = 10. 3, 7. 2Hz, 1H), 4. 31 (dd, J = 10. 3, 6. 2Hz, 1H), 3. 72-3. 59 (m, 4H), 2. 93-2. 68 (m, 3H), 2. 5 0 (d, J = 2. 0Hz, 4H), 2. 25-2. 04 (m, 2H), I. 98-1. 76 (m, 2H).
[0275] 实施例15
[0277] 1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-3-(((lR，2S)-2_(吡咯烷-I-基甲基）环丁基）甲 氧基）-IH-吡唑（产率：91% )
[0278] 1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7. 58 (d, J = 2. 4Hz, 1H) , 7. 47 (d, J = 8. 6Hz, 1H) , 7. 28 (dd, J = 8.5,2.6Hz, lH),5.65(s, lH),4.34(dd,J = 10.1 , 7. 3Hz, 1H), 4. 20 (dd, J = 10.1,7. 1Hz, 1H), 2. 88-2. 64 (m, 3H), 2. 54 (d, J = 9. 0Hz, 1H), 2. 47 (s br, 4H), 2. 30 (s, 3H), 2. 10 (td, J = 7. 7, 2. 4Hz, 2H), I. 95-1. 81 (m, 1H), I .73 (s br, 5H).
[0279] 实施例16
[0281] 4-(((1S，2R)-2-(((I-(3, 4-二氯苯基）-5-甲基-IH-吡唑-3-基）氧基）甲基） 环丁基）甲基）吗啉（产率：93% )
[0282] 1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7. 58 (d, J = 2. 2Hz, 1H) , 7. 48 (d, J = 8. 6Hz, 1H) , 7. 28 (dd, J = 9.6,3. 1Hz, lH),5.66(s, lH),4.36(dd,J = 9. 9, 7. 3Hz, 1H), 4. 20 (dd, J = 9. 9, 6. 8Hz, 1H), 3. 67 (s br, 4H), 2. 84-2. 72 (m, 2H), 2. 68-2. 5 5 (m, 1H), 2. 40 (s br, 5H), 2. 31 (s, 3H), 2. 14 (m, 2H), I. 79 (m, 2H).
[0283] 盐酸盐Ia · HCl的常规合成方法（实施例17-27)
[0284] 在队气氛下将游离胺衍生物Ia溶解于乙醚（0. 2mM)中，并加入2N HCl的二乙 醚（1.5eq.)，将混合物搅拌2小时。然后，将白色固体过滤并用过量的乙醚和戊烷洗涤， 白色固体在真空下干燥，得到的白色固体为相应的盐酸盐Ia · HCl (实施例17-27)(产率： 60-98% ) 〇
[0285] 根据该方法，合成如下盐Ia · HCl :
[0286] 实施例17
[0288] 4-(((1S，2R)-2-(苯氧基甲基）环丁基）甲基）吗啉盐酸盐（产率：89% )
[0289] 1H NMR (360MHz，MeOD-(M) δ 7. 30 (dd，J = 8. 7, 7. 4Hz，2H)，7. 03-6. 90 (m，3H)，4. 35 -4. 18 (m, 1H), 4. 14-3. 94 (m, 3H), 3. 78 (d, J = 11. 9Hz, 2H), 3. 42 (dd, J = 20. 6, 15. 2Hz, 4H), 3. 22-2. 90 (m, 4H), 2. 28 (dd, J = 8. 3, 5. 0Hz, 2H), 2. 21-2. 07 (m, 1H), I. 91-1. 71 (m, 1H).
[0290] 实施例18
[0292] I-(((1S，2R)-2-((3,4-二氯苯氧基）甲基）环丁基）甲基）吡咯烷盐酸盐（产 率：87% )
[0293] 1H NMR (360MHz，CDCl3) δ 7. 33 (d，J = 8. 0Hz，1H)，6. 97 (s，1H)，6. 74 (d，J = 6. 4Hz ,1H), 4. 00 (s, 2H), 3. 78 (s, 2H), 2. 85 (s, 2H), 2. 42 (s, 2H), 2. 29 (s, 4H), 2. 18 (s, 6H), I. 90 (s ,2H).
[0294] 实施例19
[0296] 4-(((1S，2R)-2-((3, 4-二氯苯氧基）甲基）环丁基）甲基）吗啉盐酸盐（产率： 91% )
[0297] 1H NMR (3 60MHz, MeOD-d4) δ 7. 39 (d, J = 8. 8Hz , I Η) , 7. I 3 (d, J = 10. 4Hz, 1H), 6. 90 (t, J = 7. 8Hz, 1H), 4. 37-3. 99 (m, 3H), 3. 71 (s, 3H), 3. 37 (s, 1H), 3. 08 (d ,J = 12. 9Hz, 1H), 2. 93-2. 60 (m, 6H), 2. 18 (s, 2H), I. 88 (d, J = 55. 2Hz, 1H), I. 73 (s, 1H). [0298] 实施例20
[0300] I-(((1S，2R)-2-((3, 4-二氯苯氧基）甲基）环丁基）甲基）-4-甲基哌啶盐酸盐 (产率：79% )
[0301] 1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7. 37 (d, J = 8. 8Hz, 1H) , 7. 03 (d, J = 2. 4Hz, 1H) , 6. 79 (dd, J = 8. 8, 2. 4Hz, 1H) , 4. 2 1-3. 99 (m, 2H) , 3. 48 (dd, J = 17. 8, 10. 9Hz, 3H), 3. 25 (d, J = 12. 6Hz, 1H), 2. 98 (s, 2H), 2. 59 (dd, J = 26. 2, 11. 3Hz, 2H), 2 .42-1. 90 (m, 7H), I. 79 (d, J = 12. 2Hz, 3H), I. 59 (s, 1H), I. 05 (d, J = 6. 4Hz, 3H).
[0302] 实施例21
[0304] I-甲基-3-(((lR，2S)-2_(吡咯烷-I-基甲基）环丁基）甲氧基）-5-(三氟甲 基）-IH-吡唑盐酸盐（产率：98% )
[0305] 1H NMR(360MHz，Me0D-d4) 5 6.24(s,lH),4.37(dd,J = 10. 3, 9. 0Hz, 1H), 4. 24 (dd, J = 10. 4, 4. 8Hz, 1H), 3. 83 (s, 3H), 3. 62 (m, 2H), 3. 43 (dd, J = 12. 8, 5. 3Hz, 1H), 3. 35 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 3. 06 (dd, J = 17. I, 9. 0Hz, 2H), 2. 94 (dd, 2H), 2. 2 3 (t, J = 8. 2Hz, 2H), 2. 17-1. 95 (m, 5H), L 73 (t, J = 11. 7Hz, 1H).
[0306] 实施例22
[0308] 4-(((1S，2R)-2-(((I-甲基-5-(三氟甲基）-IH-吡唑-3-基）氧基）甲基）环丁 基）甲基）吗啉盐酸盐（产率：96% )
[0309] 1H NMR(360MHz，Me0D-d4) 56.25(s,1H),4.32 (ddd, J = 15. 6, 10. 6, 7. 1Hz, 2H) , 4. 03 (d, J = 12. 8Hz, 2H) , 3. 83 (s, 5H), 3. 43 (dd, J = 13. I, 5. 6Hz, 3H), 3. 15 (t, J=IL 7Hz, 2H), 3. 09-3. 00 (m, 1H), 2. 97 (dd, J = 7. 8, 3. 9Hz, 1H) ,2. 33-2. 19 (m, 2H), 2. 19-2. 06 (m, 1H), I. 75 (dd, J = 14. 2, 6. 7Hz, 1H).
[0310] 实施例23
[0312] I-甲基-5-(((lR，2S)-2_(吡咯烷-I-基甲基）环丁基）甲氧基）-3-(三氟甲 基）-IH-吡唑盐酸盐（产率：60% )
[0313] 1H NMR (360MHz，MeOD-d4) δ 6. 12 (s，1H)，4. 47-4. 35 (m，1H)，4. 27 (dd，J = 9. 5, 5. 3Hz, 1H), 3. 92-3. 75 (m, 2H), 3. 70 (s, 3H), 3. 64 (s br, 3H), 3. 45 (d, J = 6. 4Hz, 2H), 3. 05 (m, 5H), 2. 33-1. 96 (m, 8H), I. 83 (m, 1H).
[0314] 实施例24
[0316] 4-(((1S，2R)-2-(((I-甲基-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）氧基）甲基）环丁 基）甲基）吗啉盐酸盐（产率：67% )
[0317] 1H NMR (360MHz, MeOD-d4) δ 6. 10 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 4. 39 (dd, J = 32. 3, 24. 2Hz, 2 H), 4. 09-3. 91 (m, 2H), 3. 80 (dd, J= 11. 4, 8. 3Hz, 2H), 3. 70 (s, 4H), 3. 50-3. 41 (m, 3H), 3. 25 -3. 05 (m, 3H), 2. 90 (dd, J = 8. I, 3. 8Hz, 2H), 2. 37-2. 06 (m, 3H), L 81 (d, J = 38. 5Hz, 1H).
[0318] 实施例25
[0320] I-(3,4_二氣苯基）-3-(((1R，2S)-2-( P比略烧-I-基甲基）环丁基）甲氧基）-IH 吡唑盐酸盐（产率：85% )
[0321] 1H NMR (3 60MHz, MeOD-d4) δ 8. 15 (d, J = 2. 6Hz , I Η) , 7. 9 3 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 7. 63 (dt, J = 19. 3, 5. 6Hz, 2H), 6. 07 (d, J = 2. 6Hz, 1H), 4. 60-4. 27 (m, 2H), 3 .65 (s, 2H), 3. 57-3. 36 (m, 2H), 3. 05 (d, J = 33. 4Hz, 4H), 2. 40-2. 22 (m, 2H), 2. 13 (dd, J = 24. 7, 18