一种新的头孢地嗪钠化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新的化合物及其制备方法，尤其涉及一种新的头孢地嗪钠化合物 及其制备方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 头孢地嗪钠（CefodizimeSodium)，化学名称：（6R，7R) -7- [ (2-氨基-4-噻唑 基）_(甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基）硫]甲基]-8-氧 代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐。分子式为C2(]HlsN6Na207S4，分 子量为628. 63。化学结构式如下所不。
[0003]
[0004] 头孢地嗪钠是德国赫司特公司发明的，世界上第一个具有免疫增强功能的第三代 头孢菌素，英文商品名：Modivid，中文商品名：莫敌威。欧美专利在2002年到期，曾许可给 日本杏林制药在日本上市，Recordati公司在意大利上市，Medac公司在德国上市。
[0005] 头孢地嗪钠为半合成第三代头孢广谱抗菌药物，对革兰阳性菌、阴性菌均有抗菌 活性，对β内酰胺酶稳定，对头孢菌素酶和青霉素酶极稳定。临床主要用于链球菌属、肺炎 球菌等敏感菌所致的肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎、尿路感染、淋菌性尿道 炎、胆囊炎、胆管炎、妇科感染、败血症及中耳炎等。兼具广谱强力抗菌和免疫调节活性双重 作用的头孢类抗生素，且毒副作用小，符合婴幼儿抗感染的需要，尤其适合于免疫力低下及 肝肾功能不全者使用。
[0006] 注射用头孢地嗪钠是头孢地嗪钠的无菌粉未，无辅料，其性状为白色至淡黄色粉 末或结晶性粉末，无臭或微有特异气味。制剂规格：〇. 25g、0. 5g、l. 0g、l. 5g、2. 0g。静脉滴 注注射液的调配：溶于灭菌注射用水中。头孢地嗪钠在水中极易溶解，在无水乙醇或乙醚中 几乎不溶。但其水溶液很不稳定，本品溶解后应尽早使用，室温下保存不超过6小时，2~ 8°C冰箱中不得超过24小时，这就给临床使用带来诸多不便。
[0007] 目前针对头孢地嗪钠的晶型已有了一定的研究，专利ZL201010200559. 0公开了 一种头孢地嗪钠组合物，其中公开了一种头孢地嗪钠的晶型，该方法制备得到的头孢地嗪 钠晶体的稳定性得到一定改善，但还是不理想，会增加副反应的发生。
[0008] 因此，临床上急需开发出一种更稳定、使用更方便、更安全的注射用头孢地嗪钠产 品。
【发明内容】
[0009] 本发明目的在于，针对现有技术的缺陷，提供了一种新的头孢地嗪钠化合物，该头 孢地嗪钠化合物是一种不同于现有技术的新晶型的头孢地嗪钠化合物，并通过实验证实， 该种晶型的头孢地嗪钠化合物的稳定性优于已有晶型，流动性好，临床使用更方便，从而保 证了用药的安全性。
[0010] 为达到本发明所述之目的，本发明是采用以下技术方案实现的。
[0011] 首先，本发明提供一种新的头孢地嗪钠化合物，其具有式（I)所示的结构：
[0012]
[0013] 所述新的头m地嗪钢化甘物，使用（Ju-Ka射线测重得到的X-射线粉禾衍射图谱 中在2Θ为 11·74±0·1°、14·80±0·1°、17·22±0·1°、23·07±0·1°、25·95±0·1°、 27·17±0·Γ、3L63±(X1° 处显示特征峰。
[0014] 上述新的头孢地嗪钠化合物，其差示扫描量热图谱在180°C~200°C有一个吸热 峰。
[0015] 进一步的，上述新的头孢地嗪钠化合物，其使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线 粉末衍射图谱中在2Θ为 16·13±0·1°、16·65±0·1°、17·68±0·1°、20·66±0·1°、 21. 11±0. 1 °、21.96±0. 1 °、23. 68±0. 1 °、24. 28±0. 1 °、24. 81±0. 1 °、 26·22±0·Γ、28·71±0·Γ、30·77±0·Γ、33·82±0·Γ处显示特征峰。
[0016] 上述新的头孢地嗪钠化合物，其差示扫描量热图谱在194. 6±3°C处有吸热峰。
[0017] 其次，本发明提供一种制备上述新的头孢地嗪钠化合物的方法，包括以下步骤：
[0018] 将头孢地嗪钠粗品加入一定配比的水与异丙醇的混合溶剂中，加热至回流溶解， 再向溶液中加入乙醚进而形成混合溶剂体系，然后降温冷却析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得 到新的头孢地嗪钠化合物晶型。
[0019] 其中，所述头孢地嗪钠粗品与水和异丙醇的重量g:体积ml:体积ml之比为2 :9~ 11 :1~3 ;所述混合溶剂体系中水、异丙醇和乙醚的体积ml比为45~55 :5~15 :2~4 ; 所述降温冷却析晶，其温度降为0~l〇°C;所述洗涤，其使用的溶剂为乙醚；所述真空干燥， 其干燥所使用的温度50~60 °C。
[0020] 再其次，本发明还提供了一种注射用头孢地嗪钠，该注射用头孢地嗪钠是由上述 新的头孢地嗪钠化合物经无菌分装而成的粉针剂。
[0021] 最后，本发明提供一种上述注射用头孢地嗪钠的制备方法，包括如下步骤：
[0022] 在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡一超声波洗涤一纯化水冲淋 -超滤水冲淋一注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输 送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320°C高温5分钟以上灭菌、 冷却至40°C以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化 水粗洗一纯化水和超声波精洗一注射用水精洗一纯蒸汽灭菌一抽真空热风循环干燥一冷 却至40°C以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将上述新的 头孢地嗪钠化合物无菌原料药灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林 瓶，送至乳盖工序，乳盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，乳 头将铝盖乳紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入 箱，封箱即为成品。
[0023] 总之，本发明人通过大量实验，通过对结晶工艺参数的严格控制，意外的获得了与 现有技术均不同的新晶型的头孢地嗪钠化合物。通过本发明实施例1-3可以看出，本发明 所制备得到的新的头孢地嗪钠化合物流动性好，更能满足药物制剂学的要求，更适合制备 各种药物制剂。通过本发明实施例4-6可以看出，由本发明所述的新的头孢地嗪钠化合物 制备得到的粉针剂稳定性好，且配成注射液后能稳定24小时以上，大大延长了放置时间， 从而提高了用药安全性和有效性，避免不良反应的发生率。
【附图说明】
[0024]图1本发明实施例1所述头孢地嗪钠化合物的X-射线粉末衍射图谱
[0025] 图2本发明实施例1所述头孢地嗪钠化合物的DSC谱图
【具体实施方式】
[0026] 下面通过【具体实施方式】对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发 明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
[0027] 实施例1制备本发明所述的新的头孢地嗪钠化合物
[0028] 将头孢地嗪钠粗品1000g加入10L三口瓶内，加水5000mL和异丙醇1000mL，搅拌、 加热至回流溶解，再向溶液中加入300mL乙醚，然后缓慢降温冷却至5°C，搅拌析晶，过滤， 乙醚洗涤，55°C真空干燥，得到新的头孢地嗪钠化合物干品933g，收率93. 3%。
[0029] 新的头孢地嗪钠化合物的X-射线粉末衍射图在反射角2Θ为（精度为±0. 1° ): 11.74°、14.80°、16.13°、16.65°、17.22°、17.68°、20.66 °、21.11°、21.96°、 23.07 °、23.68 °、24.28 °、24.81°、25.95 °、26.22 °、27.17°、28.71°、30.77 °、 31. 63°、33. 82°处有特征吸收峰，如图1所示。
[0030] 新的头孢地嗪钠化合物DSC图谱在194. 6°C附近有吸热峰（精度为±3°C)，如图 2所示。
[0031] 实施例2制备本发明所述的新的头孢地嗪钠化合物
[0032] 将头孢地嗪钠粗品1000g加入10L三口瓶内，加水4500mL和异丙醇1500mL，搅拌、 加热至回流溶解，再向溶液中加入200mL乙醚，然后缓慢降温冷却至10°C，搅拌析晶，过滤， 乙醚洗涤，50°C真空干燥，得到新的头孢地嗪钠化合物干品925g，收率92. 5%。
[0033] 实施例3制备本发明所述的新的头孢地嗪钠化合物
[0034] 将头孢地嗪钠粗品1000g加入10L三口瓶内，加水5500mL和异丙醇500mL，搅拌、 加热至回流溶解，再向溶液中加入400mL乙醚，然后缓慢降温冷却至0°C，搅拌析晶，过滤， 乙醚洗涤，60°C真空干燥，得到新的头孢地嗪钠化合物干品907g，收率90. 7%。
[0035] 实施例4制备本发明所述的注射用头孢地嗪钠，规格：0.5g
[0036]处方：
[0037]
[0038] 制备方法：
[0039] 在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡一超声波洗涤一纯化水冲淋 -超滤水冲淋一注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、 输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320Γ高温5分钟以上灭 菌、冷却至40°C以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯 化水粗洗一纯化水和超声波精洗一注射用水精洗一纯蒸汽灭菌一抽真空热风循环干燥一 冷却至40°C以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例1 中制备的头孢地嗪钠化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞 的西林瓶，送至乳盖工序，乳盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶 上，乳头将铝盖乳紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装 盒入箱，封箱即为成品。
[0040] 实施例5制备本发明所述的注射用头孢地嗪钠，规格：1.0g
[0041]处方：
[0042]
[0043]制备方法：
[0044] 在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡一超声波洗涤一纯化水冲淋 -超滤水冲淋一注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、 输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320°C高温5分钟以上灭 菌、冷却至40°C以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯 化水粗洗一纯化水和超声波精洗一注射用水精