洗一纯蒸汽灭菌一抽真空热风循环干燥一 冷却至40°C以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例2 中制备的头孢地嗪钠化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞 的西林瓶，送至乳盖工序，乳盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶 上，乳头将铝盖乳紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装 盒入箱，封箱即为成品。
[0045] 实施例6制备本发明所述的注射用头孢地嗪钠，规格：2. 0g
[0046]处方：
[0047]
[0048] 制备方法：
[0049] 在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡一超声波洗涤一纯化水冲淋 -超滤水冲淋一注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、 输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320°C高温5分钟以上灭 菌、冷却至40°C以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯 化水粗洗一纯化水和超声波精洗一注射用水精洗一纯蒸汽灭菌一抽真空热风循环干燥一 冷却至40°C以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例3 中制备的头孢地嗪钠化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞 的西林瓶，送至乳盖工序，乳盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶 上，乳头将铝盖乳紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装 盒入箱，封箱即为成品。
[0050] 本发明所制备的产品，其流动性、稳定性较市售品均有显著提高。
[0051] 试验例1流动性比较
[0052] 休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法，休止角越小，说明摩擦力越小，流 动性越好。本试验采用注入法（固定漏斗法）测定实施例1、实施例2和实施例3所制备 的头孢地嗪钠化合物原料样品与头孢地嗪钠原料市售品1、市售品2和市售品3的休止角。 将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成一个圆锥体，当物料从粉体 斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角，测定结果见表1。结果显示 本发明所制备新的头孢地嗪钠化合物流动性更好，优于市售品。
[0053] 表1休止角测定结果
[0054]
[0055] 试验例2稳定性考察
[0056] 对比例1--依照专利ZL201010200559. 0实施例6中的方法制备的样品。
[0057] 本发明实施例4、实施例5和实施例6所制备的注射用头孢地嗪钠样品与对比例 1、注射用头孢地嗪钠市售品A进行加速试验，加速试验条件为在温度40±2°C、相对湿度 75±5%的条件下，放置3个月。可见异物、含量和有关物的检测方法均为药典方法（中国 药典2010年版二部），结果见表2。
[0058] 表2加速试验
[0059]
[0060] 中国药典2010年版二部中明确记载了注射用头孢地嗪钠的质量标准，要求含量 为90. 0% -110. 0%，有关物I单杂不得大于1.0%，有关物I总杂不得大于1.5%，有关物 II总杂不得大于2. 5%。
[0061] 由表2可见：与市售品A、对比例1相比，本发明实施例4-6所制备的注射用头孢 地嗪钠样品含量更高，有关物更低。通过3个月加速试验后，实施例4-6所制备的注射用头 孢地嗪钠样品含量降低得更慢，含量均在104%以上，有关物增加得更慢，有关物I单杂均 在0. 5%以下，有关物I总杂均在1. 0%以下，有关物II总杂均在1. 4%以下，"可见异物" 项检查合格，溶液未出现沉淀；而对比例1也符合质量标准，但含量下降和有关物增加得都 很快，含量仅为97. 4%，有关物I单杂为0. 82%，有关物I总杂为1. 26%，有关物II总杂为 1. 81 %，"可见异物"项检查合格；而市售品A在加速2个月时，就已出现质量不合格的情况， 含量为90. 9%，有关物I单杂为1.03% (超标），有关物I总杂为1.76% (超标），有关物 II总杂为2. 57% (超标），"可见异物"项检查不合格，溶液出现沉淀，有结晶析出。以上结 果显示，本发明实施例4-6所制备的样品的稳定性更好。
[0062] 本发明实施例4、实施例5和实施例6所制备的注射用头孢地嗪钠样品与对比例 1、注射用头孢地嗪钠市售品A分别溶于灭菌注射用水中，置于避光阴凉处，测定室温下24 小时内的稳定性数据。可见异物、含量和有关物的检测方法均为药典方法（中国药典2010 年版^部），结果见表3。
[0063] 表3实施例4-6、对比例1和市售品A所配置溶液的稳定性考察
[0064]
[0066]由以上数据可见，实施例4、实施例5和实施例6所制备的注射用头孢地嗪钠样品 较对比例1与市售品A在配置成输液后，在避光阴凉处室温下放置的稳定性大大提高，放 置24小时后，实施例4、实施例5和实施例6所制备的注射用头孢地嗪钠样品配成的输液 仍然符合质量标准的要求，有关物I单杂均在0. 8%以下，有关物I总杂均在1. 4%以下，有 关物II总杂均在2. 0%以下，含量高于103%，溶液澄清；而对比例1所配成的输液在避光 阴凉处放置到12小时时还符合质量标准的要求，放置到24小时时就不符合要求了，含量为 98. 2%，有关物I单杂为1.59%，有关物I总杂为2. 28%，有关物II总杂为2. 80%，溶液 混浊；而市售品A所配成的输液在避光阴凉处放置到6小时时，就已经略微出现不符合质量 标准的要求了，含量为89. 6%，有关物I单杂为1. 06%，有关物I总杂为1. 53%，有关物II 总杂为2. 53%，溶液出现混浊。
[0067] 由此可见，本发明提供的注射用头孢地嗪钠产品，有关物含量更低，有效成分含量 更高，且制剂稳定性大大提高，同时将其配成注射液后能稳定24小时以上，大大延长了放 置时间，解决了该药物溶液在避光阴凉处室温下放置时所出现的不稳定性问题，具有显而 易见的效果，为临床应用提供了更好的选择。
[0068] 以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来 说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本 发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种新的头孢地嗪钠化合物，具有式（I)所示的结构，其特征在于，所述新的头孢地嗪钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉 末衍射图谱中在2Θ 为 11·74±0·1°、14·80±0·1°、17·22±0·1°、23·07±0·1°、 25·95±0·Γ、27·17±0·Γ、31·63±0·Γ 处显示特征峰。2. 根据权利要求1所述的一种新的头孢地嗪钠化合物，其特征在于，该新的头孢地嗪 钠化合物的差示扫描量热图谱在180°C~200°C有一个吸热峰。3. 根据权利要求2所述的新的头孢地嗪钠化合物，其特征在于，该新的头孢地嗪钠 化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2Θ为16. 13±0. 1°、 16.65±0. 1 °、17.68±0. 1 °、20.66±0. 1 °、21. 11±0. 1 °、21. 96±0. 1 °、 23. 68±0. 1 °、24. 28±0. 1 °、24. 81±0. 1 °、26. 22±0. 1 °、28. 71±0. 1 °、 30·77±0·Γ、33·82±0·Γ 处显示特征峰。4. 根据权利要求3所述的新的头孢地嗪钠化合物，其特征在于，该新的头孢地嗪钠化 合物的差示扫描量热图谱在194. 6±3°C处有吸热峰。5. -种制备如权利要求1至4任一项所述的新的头孢地嗪钠化合物的方法，其特征在 于，包括以下步骤： 将头孢地嗪钠粗品加入一定配比的水与异丙醇的混合溶剂中，加热至回流溶解，再向 溶液中加入乙醚进而形成混合溶剂体系，然后降温冷却析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到新 的头孢地嗪钠化合物晶型。6. 根据权利要求5所述的制备新的头孢地嗪钠化合物的方法，其特征在于，所述头孢 地嗪钠粗品与水和异丙醇的重量g :体积ml :体积ml之比为2 :9~11 :1~3 ;所述混合溶 剂体系中水、异丙醇和乙醚的体积ml比为45~55 :5~15 :2~4 ;所述降温冷却析晶，其 温度降为〇~l〇°C ;所述洗涤，其使用的溶剂为乙醚；所述真空干燥，其干燥所使用的温度 50 ~6(TC〇7. -种注射用头孢地嗪钠，其为由权利要求1至4任一权利要求所述的一种新的头孢 地嗪钠化合物经无菌分装而成的粉针剂。8. -种制备如权利要求7所述的注射用头孢地嗪钠的方法，其特征在于，其制备方法 包括如下步骤： 在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡一超声波洗涤一纯化水冲淋一 超滤水冲淋一注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送 带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320°C高温5分钟以上灭菌、 冷却至40°C以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化 水粗洗一纯化水和超声波精洗一注射用水精洗一纯蒸汽灭菌一抽真空热风循环干燥一冷 却至40°C以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将上述新的 头孢地嗪钠化合物无菌原料药灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林 瓶，送至乳盖工序，乳盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，乳 头将铝盖乳紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入 箱，封箱即为成品。
【专利摘要】本发明涉及一种新的头孢地嗪钠化合物，属于医药技术领域。该新的头孢地嗪钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为11.74±0.1°、14.80±0.1°、17.22±0.1°、23.07±0.1°、25.95±0.1°、27.17±0.1°、31.63±0.1°处显示特征峰，差示扫描量热图谱在180℃～200℃有一个吸热峰。该新的头孢地嗪钠化合物流动性好，更能满足药物制剂学的要求，更适合制备各种药物制剂。由其制备得到的粉针剂稳定性好，且配成注射液后能稳定24小时以上，大大延长了放置时间，从而提高了用药安全性和有效性，避免不良反应的发生率。
【IPC分类】A61P31/04, A61K31/546, C07D501/36, A61K9/14, C07D501/12
【公开号】CN105440056
【申请号】CN201510532022
【发明人】董朝蓬, 马慧丽, 王荣端, 康辉, 陈洁, 胡翠翠, 李曼, 郭军亮
【申请人】石药集团中诺药业（石家庄）有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2015年8月26日