法是采用乙酸乙酯/正己烷打 浆析晶，优选的，两者体积比为1/5。
[0041] 本发明首创利用路易斯酸以及有机碱作为反应助剂来制备索非布韦，路易斯酸 通过配位来活化磷氧双键，降低K手性中心的空间位阻，利于卤代羟基吡啶基团的离去和 2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基尿苷（原料D)的亲核取代。现有技术曾披露使用2. 1当量 的叔丁基氯化镁和原料D在0°C下反应，形成亲核力较强的氧负离子，再发生亲核取代生成 成品。
[0042] 与现有工艺相比较，本发明有以下优点：
[0043] 1)反应条件温和，过程易控，避开了使用叔丁基氯化镁易燃易爆的强碱，降低了反 应的危险性；
[0044] 2)生产成本降低，本发明采用的路易斯酸和有机碱价格低廉，易得。
[0045] 3)操作简单，本发明只需将各原料加在一起反应即可，即"一锅煮"法。相比于原 研公司在低温下分步投料更简便高效；
[0046] 4)本发明后处理简单，无须中和过量的强碱，单位产品排放的废弃物少。
[0047] 综上所述，本方法能够达到反应温和、成本降低、操作简单及环境友好的效果。
[0048] 另外，在此基础上，发明人进一步通过筛选特定的制备中间体实现了促进目标产 物索非布韦合成效率的效果，而且本发明的制备工艺简便易控，适合工业应用，能有效提高 目标产物的收率，降低生产成本，从而减轻患者用药负担。
【附图说明】
[0049] 1.图1为中间体A1的质谱；
[0050] 2.图2为中间体A2的质谱；
[0051] 3.图3为中间体A3的质谱；
[0052] 4.图4为中间体A4的质谱；
[0053] 5.图5为中间体A5的质谱；
[0054] 6.图6为中间体A6的质谱；
[0055] 7.图7为以中间体A1为起始原料制备索非布韦的液相图（12h);
[0056] 8.图8为以中间体A2为起始原料制备索非布韦的液相图（12h);
[0057] 9.图9为以中间体A3为起始原料制备索非布韦的液相图（12h);
[0058] 10.图10为以中间体A4为起始原料制备索非布韦的液相图（12h);
[0059] 11.图11为以中间体A5为起始原料制备索非布韦的液相图（12h);
[0060] 12.图12为以中间体A6为起始原料制备索非布韦的液相图（12h);
[0061] 13.图13为本发明索非布韦成品的1H-NMR;
[0062] 14.图14为本发明索非布韦成品的重水交换i-NMR;
[0063] 15.图15为本发明索非布韦成品31P_NMR;
【具体实施方式】
[0064] 为了进一步说明本发明的技术方案及其所取得的技术效果，下面将结合具体实施 例对本发明进行进一步的阐述。但本发明的内容并非限定于具体实施例。
[0065] 实施例1、式A1化合物的制备
[0066] 将40ml二氯甲烷加入烧瓶札中，N2保护下，搅拌冷却至-50 °C。加入 二氯磷酸苯酯（2. 31g, 11.Ommol, 1.lequiv.)，搅拌 10_20min; - 次性加入L-丙 氨基酸异丙酯（1. 85g，11.Ommol，1.lequiv.)，缓慢滴加N，N-二异丙基乙胺 (2. 8g，22.Ommol, 2. 2equiv.);滴毕，3-4h内升温至-10 ~-5°C〇
[0067] 另取一烧瓶R2，加入 2-羟基-6-氯P比啶（1. 29g, 10.Ommol, 1.Oequiv.) 和20mL二氯甲烷，N2保护下，搅拌冷却至-10°C;缓慢滴加N，N-二异丙基乙胺 (1. 4g, 11.Ommol, 1.lequiv.);滴毕，l_2h内升温至-5 ~0°C。
[0068] 待氏中混合液升温至-10~-5 °C，将R2中的混合液缓慢滴加至Ri中，控温0 °C左 右；滴毕，升至室温，搅拌6h。
[0069] 反应完毕后，有机相水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干除去溶 剂得无色油状物 3.88g，摩尔收率 97.5%。i-NMRGOOMHziCDCl^δ，ρρπι) :7.95(t，lH)，7 ? 30-7. 20 (m，5H)，6·85 (d，1H)，6·50 (d，1H)，4· 95 (m，1H)，3· 65 (m，1H)，1· 35-1. 25 (m，9H)。
[0070]实施例2、式A2化合物的制备
[0071] 将40ml二氯甲烷加入烧瓶札中，N2保护下，搅拌冷却至-50 °C。加入 二氯磷酸苯酯（2. 31g, 11.Ommol, 1.lequiv.)，搅拌 10_20min; - 次性加入L-丙 氨基酸异丙酯（1. 85g，11.Ommol，1.lequiv.)，缓慢滴加N，N-二异丙基乙胺 (2. 8g，22.Ommol, 2. 2equiv.);滴毕，3-4h内升温至-10 ~-5°C〇
[0072] 另取一烧瓶R2，加入 2-羟基-5-氯P比啶（1. 29g, 10.Ommol, 1.Oequiv.) 和20mL二氯甲烷，N2保护下，搅拌冷却至-10°C;缓慢滴加N，N-二异丙基乙胺 (1. 4g, 11.Ommol, 1.lequiv.);滴毕，l_2h内升温至-5 ~0°C。
[0073] 待氏中混合液升温至-10~-5 °C，将R2中的混合液缓慢滴加至Ri中，控温0 °C左 右；滴毕，升至室温，搅拌6h。
[0074] 反应完毕后，有机相水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干除去溶 剂得无色油状物 3.70g，摩尔收率 93.0%。i-NMRGOOMHziCDClyδ，ρρπι) :8.20(s，lH)，7 ? 82 (d，1H)，7· 30-7. 20 (m，5H)，6· 75 (d，1H)，4· 95 (m，1H)，3· 65 (m，1H)，1· 35-1. 25 (m，9H)。
[0075] 实施例3、式A3化合物的制备
[0076] 将40ml二氯甲烷加入烧瓶札中，N2保护下，搅拌冷却至-50 °C。加入 二氯磷酸苯酯（2. 31g, 11.Ommol, 1.lequiv.)，搅拌 10_20min; - 次性加入L-丙 氨基酸异丙酯（1. 85g，11.Ommol，1.lequiv.)，缓慢滴加N，N-二异丙基乙胺 (2. 8g，22.Ommol, 2. 2equiv.);滴毕，3-4h内升温至-10 ~-5°C〇
[0077] 另取一烧瓶R2，加入 2-氯-3-羟基P比啶（1. 29g, 10.Ommol, 1.Oequiv.) 和20mL二氯甲烷，N2保护下，搅拌冷却至-10°C;缓慢滴加N，N-二异丙基乙胺 (1. 4g, 11.Ommol, 1.lequiv.);滴毕，l_2h内升温至-5 ~0°C。
[0078] 待氏中混合液升温至-10~-5 °C，将R2中的混合液缓慢滴加至Ri中，控温0 °C左 右；滴毕，升至室温，搅拌6h。
[0079] 反应完毕后，有机相水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干除去溶 剂得无色油状物3.76 8，摩尔收率 94.50%。1!1-匪1?(4001抱，0)(：13，5，？?111) :8.15((1，1!1)， 7. 60-7. 50 (m，2H)，7. 30-7. 20 (m，5H)，4. 92 (m，1H)，3. 63 (m，1H)，1. 35-1. 25 (m，9H)。
[0080] 实施例4、式A4化合物的制备
[0081] 将40ml二氯甲烷加入烧瓶札中，N2保护下，搅拌冷却至-50°C。加入二氯磷 酸苯酯（2. 31g, 11.Ommol, 1.lequiv.)，搅拌10-20min;-次性加入L-丙氨基酸异丙酯 (1.85g,ll.Ommol, 1.lequiv·)，缓慢滴加三乙胺（2.2g，22.0mmol，2.2equiv.);滴毕，3_4h 内升温至_1〇~_5°C。
[0082]另取一烧瓶R2,加入 3-羟基-5-氯吡啶（1. 29g, 10.Ommol, 1.Oequiv.)和 20mL二 氯甲烷，N2保护下，搅拌冷却至_10°C;缓慢滴加三乙胺（1.lg，11.Ommol, 1.lequiv.);滴毕， l-2h内升温至-5~0°C。
[0083]待氏中混合液升温至-10~-5°C，将R2中的混合液缓慢滴加至Ri中，控温0°C左 右；滴毕，升至室温，搅拌6h。
[0084] 反应完毕后，有机相水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干除去溶 剂得无色油状物 3.81g，摩尔收率 95.7%。i-NMRGOOMHziCDClyδ，ρρπι) :8.60(s，lH)，8 ? 40 (s，1H)，7· 70 (s，1H)，7· 30-7. 20 (m，5H)，4· 95 (m，1H)，3· 65 (m，1H)，1· 35-1. 25 (m，9H)。
[0085] 实施例5、式A5化合物的制