一种抗糖尿病化合物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种抗糖尿病化合物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种因为体内胰岛素绝对或者相对不足所引起的一系列临床综合病症， 研究表明它不仅和遗传基因有非常密切的关联，而且还和日常生活习惯也密切相关。糖尿 病的主要临床病症多表现为多饮、多尿、多食但是体重却下降（"三多一少"），以及血糖含量 高、尿液中含葡萄糖(正常尿液中不应该含有葡萄糖)等，多种临床病症。
[0003] 糖尿病能够引发多种并发症，如果糖尿病人没有得到有效的治疗，就会引发一些 急性并发症，如非酮高渗性昏迷症、低血糖、酮症酸中毒等。如果病情严重，就会引发长期并 发症如:慢性肾衰竭（即糖尿病肾病，是患者进行血液透析的主要原因）、心脑血管疾病、视 网膜病变(即糖尿病眼病，是非老龄成年人失明的主要疾病）、神经病变和微血管病变等。其 中，微血管病变可能导致患者伤口难以愈合，如果足部有难以愈合的伤口则有可能会引起 坏疽(即俗称的"糖尿病足"），导致患者必须截肢。
[0004] Dapagliflozin是一种新型口服治疗2型糖尿病的药物，以其良好的药效、较小的 毒副作用已经成为人们研究的热点。在众多的改造研究中，人们发现对末端苯环进行改造， 较容易得到药效较好的新药。所以最近几年，人们一直致力于研究末端苯环上的的改造。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种抗糖尿病化合物及其制备方法。
[0006] 本发明采用如下技术方案：
[0007] 本发明的抗糖尿病化合物的化学结构如式(I)所示：
[0008]
[0009]其中，R为 i-Pr、Cl 及 COCH2CI。
[0010] 优选取代基R为i-Pr，化学结构如下：
[0011]
[0012] 本发明的抗糖尿病化合物还包括式(I)化合物药学上可接受的盐、水合物、溶剂合 物、其光学异构体或其前药。
[0013] 本发明的抗糖尿病化合物的合成路线如下：
[0014]步骤a，将化合物5与化合物7得到化合物8:
[0015]
[0016] 步骤b，将化合物8得到化合物9:
[0m 71
[0018]步骤C，将化合物9得到化合物10:
[00191
[0020]步骤d，将化合物10得到式(I)化合物：
[0021]
[0022] 化合物5的合成路线如下：
[0023] 步骤all:
[0029] 化合物7的合成路线如下：
[0030] ?>
' °
[0031 ]本发明的抗糖尿病化合物的制备方法的具体步骤如下：
[0032] 步骤 a:
[0033] 按化合物5、n-Buli、化合物7和对甲苯磺酸的摩尔比为1:1.2:1.2:1，称取化合物5 放入THF: toluene = 1: 2的混合溶液中，在氮气的保护下，搅拌冷却到-78°C，然后逐滴加入 n-Bul i，在此温度下，搅拌30min，然后将化合物7和甲苯溶液逐渐加入到反应液中，在-78°C 搅拌反应3h，向反应液加入饱和NH4C1淬灭反应，分离有机相和水相，水相用甲苯萃取三次， 合并有机相真空浓缩，将残渣溶于甲醇中，冷却到〇°C，加入对甲苯磺酸，升温到15°C搅拌反 应，过夜，反应结束后，冷却到0°C，加入饱和NaHC〇3溶液洗涤，静置分层，萃取，真空浓缩，得 到化合物8;
[0034] 步骤 b:
[0035] 按化合物8、三乙基硅烷和三氟化硼乙醚溶液的摩尔比为1:2:1.4,将化合物8溶于 V^鴨=1:1溶液中，冷却到-15°C，搅拌lOmin，滴加三乙基硅烷，维持温度搅拌30min， 在氮气的保护下逐滴加入的三氟化硼乙醚溶液，温度控制在_l〇°C~-15°C之间，反应5h，停 止反应，得到化合物9;
[0036] 步骤 c:
[0037]按化合物9和L-脯氨酸的摩尔比为1:4,将反应器中加入化合物9、L_脯氨酸和Vzif/ V水=14:1的混合液，加热至回流，反应lh后，逐渐冷却到60 °C，有白色固体生成，然后在慢慢 滴加正己烷，搅拌3h后，自然冷却到室温，过滤得到白色固体，用正己烷洗涤三次，在100 °C 于真空干燥箱中烘干，得化合物10;
[0038] 步骤 d:
[0039] 把化合物10溶于乙酸乙酯和水中，加热至回流，直到溶液变为澄清后，立即趁热分 离有机相和水相，有机相干燥过夜，过滤，浓缩，硅胶柱层析得到式(I)化合物。
[0040] 化合物5的具体合成步骤如下：
[0041 ]步骤all:
[0042] 按2-氯-5-溴苯甲酸和草酰氯的摩尔比为1:1.2,取2-氯-5-溴苯甲酸于三口瓶中， 加入无水二氯甲烷，将反应瓶放置冰水中，搅拌十分钟，然后，滴加草酰氯，室温下反应过 夜，反应结束后，蒸干溶剂，得到化合物2;
[0043] 步骤a12:
[0044] 按化合物2、异丙苯和无水A1C13的摩尔比为1:1.3 :1.5，取化合物2放入圆底烧瓶 中，依次加入无水二氯甲烷和异丙苯，将反应瓶放入冰盐浴中，搅拌十分钟，称取无水 A1C13,分批加入反应液中，温度不要超过-4 °C，在5°C下搅拌反应4小时，然后向反应液中加 入冰水，半小时后分离出有机相和水相，有机相用1N的HC1洗涤三次，再用饱和的NaHC0 3溶 液洗至中性，然后用饱和食盐水洗涤三次，最后用无水MgS04干燥，然后过滤、浓缩纯化得到 化合物4;
[0045] 步骤al3:
[0046] 按化合物4和三乙基硅烷的摩尔比为1:2.8,将化合物4溶于三氟乙酸中，然后滴加 三乙基硅烷，室温下搅拌十分钟后滴加一滴三氟甲磺酸，然后升温至回流，反应3h后停止， 将反应液浓缩，其残渣溶解在乙酸乙酯中，用水洗三次，再用饱和的NaHC0 3溶液洗至中性， 最后用无水MgS04干燥过夜，过滤，浓缩纯化得到化合物5。
[0047]化合物7的具体合成步骤如下：
[0048]按D-葡萄糖内酯和三甲基氯硅烷的摩尔比为1:7,称取D-葡萄糖内酯放入圆底烧 瓶中，加入无水四氢呋喃和N-甲基吗啉，搅拌冷却到-5°C，然后滴加三甲基氯硅烷，搅拌 15min后升温到35 °C反应5h，停止反应，在0 °C时向反应液先加入甲苯，后加入水，期间温度 不要超过10°C，静置分层，有机相依次用饱和NaH2P〇4和饱和食盐水洗涤，然后用无水MgS〇4 干燥过夜，过滤，回收溶剂，将残渣溶于甲苯，再彻底蒸除溶剂，得化合物7。
[0049]本发明的化合物可以用于制备治疗糖尿病药物。
[0050]本发明还包括一种治疗糖尿病的药物组合物，所述组合物中含有如式（I)所述的 化合物。
[0051 ]本发明的积极效果如下：
[0052]本发明以2_氯5_溴苯甲酸和D-匍萄糖内酯为起始原料，经过反应，最终得到了二 种Dapagliflozin衍生物，通过hNMR、13CNMR和MS确定了所得化合物的结构，并且测定了这 些化合物的熔点，本发明不同定位基团的傅克酰基化反应的反应条件，确定了它们最佳反 应条件，还运用了一种新型拆分立体异构的方法，优化反应条件，大大降低反应成本，提高 了产率，且所使用的原料价廉易得，具有广泛的适用性。Dapagliflozin及其衍生物具有很 好的药效。
【具体实施方式】
[0053]下面进一步阐述本发明的【具体实施方式】：
[0054] 实施例1
[0055] 2-氯-5-溴苯甲酰氯2的合成
[0056]
1 2
[0057] 取2-氯-5-溴苯甲酸0.59g(2.5 lmmo 1)于15mL三口瓶中，加入5ml的无水二氯甲烷， 将反应瓶放置冰水中，搅拌十分钟。然后，滴加0.31ml(3.00mmol)的草酰氯，室温下反应过 夜。反应结束后，蒸干溶剂，得0.62g(2.46mmo 1)黄色溶液物(2)，产率为98.13 %。
[0058] 2-氯-5-溴-(4-异丙基苯基)-苯甲酮4a的合成
[0059]
[0000] 取化合物(2)0.50g(l .98mmol)放入圆底烧瓶中，依次加入5ml的无水二氯甲烧和 0.3(^(2.511111]1〇1)的异丙苯。将反应瓶放入冰盐浴中，搅拌十分钟。称取0.48(3.001]11]1〇1)无 水A1C13,分批加入反应液中，温度不要超过一4°C。在5°C下搅拌反应4小时，然后向反应液 中加入10ml冰水，半小时后分离出有机相和水相。有机相用lOmllN的HC1洗涤三次，再用饱 和的NaHC0 3溶液洗至中性，然后用10ml饱和食盐水洗涤三次，最后用无水MgS〇4干燥。然后过 滤、浓缩得棕红色固体，硅胶柱层析(层析硅胶，200-300目；洗脱剂，v；aai/v 1:60)纯 化，得0.6338白色固体，产率为95.32%。111.口.83~85°(：;1!1應1?(5001抱，〇)(：13)，37.73((1，了 = 8.5Hz，2H，Ar-H)，7.55~7.53(m，lH，Ar-H)，7.48(d，J = 2Hz，lH，Ar-H)，7.33(d，J = 8.5泡，3!1，八『-!1)，3.01~2.95(111，1!1，〇1)，1.28((1，了 = 7.0泡，6!1，〇1-〇13)<^51-]\^111/2 337 ·1(计算值335.9)( [M+H] + )。
[0061 ] 2-氯-5-溴-(4-异丙某茏某）-?甲烷5a的合成
[0062]
[0063] 将化合物（4a)0.50g(l .52mmol)溶于3ml的三氟乙酸中，然后滴加0.50ml (4.31mmol)的三乙基硅烷，室温下搅拌十分钟后滴加一滴三氟甲磺酸，然后升温至回流，反 应3h后停止，将反应液浓缩，其残渣溶解在5ml乙酸乙酯中，用10ml水洗三次，再用饱和的 NaHC03溶液洗至中性，最后用无水MgS04干燥过夜。过滤，浓缩得粗产品，用甲醇进行重结晶 得0.46 8白色固体，产率为93.15%。 8Hz，2H，Ar-H)，7.11(d，J = 7.6Hz，2H，Ar-H)，4.02(s，lH，CH2)，2.91~2.85(m，lH，CH)，1.28 (d，J = 6.8Hz，6H，CH-CH3)。
[0065] D-葡萄糖内酯7的保护反应
[0066]
[0067] 称取D-葡萄糖内酯(6)1.00g(5.61mmol)放入25mL圆底烧瓶中，加入10ml的无水四 氢呋喃和5ml N-甲基吗啉，搅拌冷却到-5°C，然后滴加5ml (38.93mmol)的三甲基氯硅烷，搅 拌15min后升温到35°C反应5h，停止反应，在0°C时向反应液先加入15ml的甲苯，后加入25ml 的水，期间温度不要超过l〇°C。静置分层，有机相依次用20ml饱和NaH2P〇4和20ml饱和食盐水 洗涤，然后用无水MgS0 4干燥过夜。过滤，回收溶剂，将残渣溶于15ml的甲苯，再彻底蒸除溶 剂，得2.51g黄色粘稠液体⑴，产率为96.45%。
[0068] (31?，43,51?，63)-2-[3-(4-异丙基苯基)-4-氯苯基]-2-甲氧基-6-羟甲基四氢-2!1- 吡喃-3，4,5-三醇8a的合成
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