34.149-1511^4^^(500 1^,0)(:13)47.82((^ = 8.5^,21^^10,7.31((1, J = 8Hz，lH，Ar-H)，7.21(d，J = 8Hz，2H，Ar-H)，7.15~7.10(m，2H，Ar-H)，5.25(t，J = 9.5Hz， lH，CH)，5.15(t，J=10Hz，lH，CH)，5.02(t，J=10Hz，lH，CH)，4.62(s，2H，CH2-Cl)，4.28(d，J = 6.5Hz，2H，0-CH2)，4.22~4.18(m，lH，CH)，4.08(s，2H，CH2)，3.76~3.73(m，lH，CH)，1.98 (d，J = 9Hz，6H，CH3)，1.92(s，3H，CH3)，1.66(s，3H，CH3)ESI-MS m/z 631.0(计算值608.1) ([M+Na]+)〇
[0127] (31?，43,51?，63)-|3-2-[3-(4-氯乙酰基苯基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2!1-吡喃-3，4,5-三醇13的合成
[0128]
[0129] 将0.18g(0.30mmol)的化合物（16)溶于5ml的无水甲醇中，加入0.02g(0.37mmol) 的甲醇钠，室温下反应过夜。停止反应，浓缩反应液。硅胶柱层析(层析硅胶，200-300目；洗 脱剂，V氯仿/V鴨=15:1)得白色固体目标产物（13)0.12g，产率为90.91% NMR(500MHz，CDCl3)，S7.25(d，J = 7.5Hz，，lH，Ar-H)，7.12(t，J = 7.5Hz，4H，Ar-H)，7·00((!， J = 10Hz，2H，Ar-H)，4.49(s，2H，CH2-Cl)，3.97~3.91(m，3H，0-CH2-CH)，3.68(s，2H，CH2)， 3.58(t，J=llHz，lH，CH)，3.48(t，J=llHz，lH，CH)，3.34 (t，J=llHz，lH，CH)，3.22(d，J = 11Hz，1H，CH) .13C匪R(100MHz，CDC13)S190.01，138.28，137.66，137.09，134.30，132.06， 130·63，130·10，129·85，128·59，126·63,81·05,79·40,78·01，77·02,74·68,69·91，61·83， 44.81，38.53,30.91;ESI-MS m/z 440(计算值440)([M+Na] + )。
[0130] 实施例4
[0131] 本发明中化合物的体内降糖活性可以通过使用如下所述的测定系统测定。
[0132] 正常小鼠口服糖耐量试验(0GTT)
[0133] 10周龄昆明种清洁级小鼠，体重18~22g，雄性，随机分为11组，空白对照组（空白 溶媒），阳性药对照组1(〇3口&81丨;1^1〇2；[11 :1.511^/1^(3.7以1]1〇1/1^))，受试化合物组(3.7以1]1〇1/ kg)，每组8只。
[0134] 实验前小鼠禁食不禁水12小时，各组均口服灌胃给药，断尾取血，测定血糖值(记 为-30miη)。然后11组小鼠分别灌胃给予空白溶媒、Dapag 1 i f 1 〇z iη、和受试化合物，30miη后 测定血糖值记为Omin，之后立即按10ml/kg灌胃给予浓度为3g/10ml的葡萄糖溶液，并于15， 30,45,60,120min测定血糖值(mmol/L)。结果如下表。
[0135] 表1:正常小鼠单次给药后2h的血糖值变化(S±S!；)，n = 8)
[0136]
[0138] 注:*P<0.05，#P< 0.01为相对于空白对照组的Student's t检验结果。
[0139] 正常小鼠口服糖耐量试验表明，所有受试化合物均有一定的降糖效果，其中化合 物11、12和13能够明显改善正常小鼠的糖耐量，体内降糖活性与Dapaglif lozin相当，甚至 更好，表现出优异的降血糖作用。
[0140] 本发明中化合物的体内促进尿糖的活性可以通过使用如下所述的测定系统测定。
[0141] 10周龄昆明种清洁级小鼠，体重18~22g，雄性，随机分为11组，空白对照组（空白 溶媒），阳性药对照组1(〇3口&81丨;1^1〇2；[11 :1.511^/1^(3.7以1]1〇1/1^))，受试化合物组(3.7以1]1〇1/ kg)，每组8只。
[0142] 实验前小鼠禁食不禁水12小时，各组均口服灌胃给药，测定尿糖(记为-30min)。
[0143] 然后11组小鼠分别灌胃给予空白溶媒、Dapagliflozin和受试化合物，30min后测 定尿糖值记为Omin，之后立即按10ml/kg灌胃给予浓度为3g/10ml的葡萄糖溶液，并于15， 30,45,60，120min 测定尿糖值。
[0144] 尿糖值的测定是将尿糖试纸带浸入尿液中，湿透(约1-2秒种）后取出；顺容器边缘 取出试纸以除去多余尿液;在30-60秒内观察试纸带颜色并与比色板对照，测得结果。
[0145] 结果判断：（试纸由浅蓝到棕红色变化来表示检测结果)浅蓝色表示无尿糖，用 表示;棕红色表示有尿糖，愈深"+"号愈多，尿中葡萄糖浓度越高。结果如下表。
[0146] 表2:正常小鼠单次给药后2h的尿糖值变化
[0147]
[0148] 注：-:没有尿糖；± : 100mg/dL; +: 250mg/dL;
[0149] ++:500mg/dL;+++:1000mg/dL;++++:2000mg/dL
[0150] 正常小鼠尿糖试验表明，所有受试化合物均有一定的尿糖效果，其中化合物11、12 和13能够明显促进尿糖排出，表明其具有较好的SGLT2抑制活性，且化合物11的效果最好。
[0151] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精 神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种抗糖尿病化合物，其特征在于:所述化合物的化学结构如式(I)所示：其中，R为i-化、C1及C0CH2C1。2. 如权利要求1所述的抗糖尿病化合物，其特征在于:还包括该化 合物药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药。3. -种制备如权利要求1所述化合物的方法，其特征在于:所述方 法的合成路线如下： 步骤a，将化合物5与化合物7得到化合物8:步骤C，将化合物9得到化合物10:4. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于:化合物5的合成路线如下： 步骤all:5. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于:化合物7的合成路线如下：6. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于:所述方法的具体步骤如下： 步骤a: 按化合物5、n-Bul i、化合物7和对甲苯横酸的摩尔比为1:1.2:1.2:1，称取化合物5放入 1'册：扣1116116 = 1:2的混合溶液中，在氮气的保护下，揽拌冷却到-78°(：，然后逐滴加入11- Buli，在此溫度下，揽拌30min，然后将化合物7和甲苯溶液逐渐加入到反应液中，在-78°C揽 拌反应化，向反应液加入饱和NH4C1泽灭反应，分离有机相和水相，水相用甲苯萃取Ξ次，合 并有机相真空浓缩，将残渣溶于甲醇中，冷却到〇°C，加入对甲苯横酸，升溫到15°C揽拌反 应，过夜，反应结束后，冷却到〇°C，加入饱和化肥化溶液洗涂，静置分层，萃取，真空浓缩，得 到化合物8; 步骤b: 按化合物8、Ξ乙基硅烷和Ξ氣化棚乙酸溶液的摩尔比为1:2:1.4,将化合物8溶于Va青： V讀甲掠=1:1溶液中，冷却到-15°C，揽拌lOmin，滴加立乙基硅烷，维持溫度揽拌30min，在氮 气的保护下逐滴加入的Ξ氣化棚乙酸溶液，溫度控制在-l〇°C~-15°C之间，反应化，停止反 应，得到化合物9; 步骤C: 按化合物9和心脯氨酸的摩尔比为1:4,将反应器中加入化合物9、心脯氨酸和V雄/V水= 14:1的混合液，加热至回流，反应化后，逐渐冷却到60°C，有白色固体生成，然后在慢慢滴加 正己烧，揽拌化后，自然冷却到室溫，过滤得到白色固体，用正己烧洗涂Ξ次，在l〇〇°C于真 空干燥箱中烘干，得化合物10; 步骤d: 把化合物10溶于乙酸乙醋和水中，加热至回流，直到溶液变为澄清后，立即趁热分离有 机相和水相，有机相干燥过夜，过滤，浓缩，硅胶柱层析得到式(I)化合物。7. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于:所述化合物5的具体合成步骤如下： 步骤all: 按2-氯-5-漠苯甲酸和草酷氯的摩尔比为1:1.2,取2-氯-5-漠苯甲酸于Ξ口瓶中，加入 无水二氯甲烧，将反应瓶放置冰水中，揽拌十分钟，然后，滴加草酷氯，室溫下反应过夜，反 应结束后，蒸干溶剂，得到化合物2; 步骤al2: 按化合物2、异丙苯和无水AICI3的摩尔比为1:1.3:1.5,取化合物2放入圆底烧瓶中，依 次加入无水二氯甲烧和异丙苯，将反应瓶放入冰盐浴中，揽拌十分钟，称取无水A1C13，分批 加入反应液中，溫度不要超过-4°C，在5°C下揽拌反应4小时，然后向反应液中加入冰水，半 小时后分离出有机相和水相，有机相用1N的HC1洗涂3欠，再用饱和的化H(X)3溶液洗至中 性，然后用饱和食盐水洗涂Ξ次，最后用无水MgS〇4干燥，然后过滤、浓缩纯化得到化合物4; 步骤al3: 按化合物4和Ξ乙基硅烷的摩尔比为1:2.8,将化合物4溶于Ξ氣乙酸中，然后滴加 Ξ乙 基硅烷，室溫下揽拌十分钟后滴加一滴Ξ氣甲横酸，然后升溫至回流，反应化后停止，将反 应液浓缩，其残渣溶解在乙酸乙醋中，用水洗Ξ次，再用饱和的化肥化溶液洗至中性，最后 用无水MgS〇4干燥过夜，过滤，浓缩纯化得到化合物5。8. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于:所述化合物7的具体合成步骤如下： 按D-葡萄糖内醋和Ξ甲基氯硅烷的摩尔比为1:7,称取D-葡萄糖内醋放入圆底烧瓶中， 加入无水四氨巧喃和N-甲基吗嘟，揽拌冷却到-5°C，然后滴加；甲基氯硅烷，揽拌15min后 升溫到35°C反应化，停止反应，在(TC时向反应液先加入甲苯，后加入水，期间溫度不要超过 l〇°C，静置分层，有机相依次用饱和化出P化和饱和食盐水洗涂，然后用无水MgS〇4干燥过夜， 过滤，回收溶剂，将残渣溶于甲苯，再彻底蒸除溶剂，得化合物7。9. 如权利要求1或2所述的化合物用于制备治疗糖尿病药物的用途。10. -种治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于:所述组合物中含有如权利要求1或2所 述的化合物。
【专利摘要】本发明公开了一种抗糖尿病化合物及其制备方法和用途，属于医药技术领域。所述化合物的化学结构如式(I)所示：其中，R为i-Pr、Cl及COCH2Cl。本发明以2-氯5-溴苯甲酸和D-葡萄糖内酯为起始原料，经过反应，最终得到了三种Dapagliflozin衍生物，本发明不同定位基团的傅克酰基化反应的反应条件，确定了它们最佳反应条件，还运用了一种新型拆分立体异构的方法，优化反应条件，大大降低反应成本，提高了产率，且所使用的原料价廉易得，具有广泛的适用性。
【IPC分类】A61K31/351, A61P3/10, C07D309/10
【公开号】CN105693669
【申请号】CN201510996750
【发明人】聂丽娟, 李响敏
【申请人】南昌大学
【公开日】2016年6月22日
【申请日】2015年12月28日