红细胞生成刺激因子制剂的给药量确定方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及红细胞生成刺激因子制剂的给药量确定方法，特别是设及有利地确定 可W稳定地维持血液中的目标血红蛋白浓度的红细胞生成刺激因子制剂的给药量的方法。
【背景技术】
[0002] 迄今已知，骨髓中的红细胞的产生通过主要在肾脏产生的促红细胞生成素刺激， 因此对于肾脏衰竭的肾功能衰竭患者而言，不会生成促红细胞生成素或者生成极其降低， 为此，对于肾功能衰竭患者而言，红细胞的产生被抑制，产生高度的贫血、所谓肾性贫血。
[0003] 因此，为了对于透析患者等肾性贫血的患者补充促红细胞生成素，给予 作为通过基因重组制作的促红细胞生成素制剂的红细胞生成刺激因子制剂巧SA、 er}ftbopoiesis-stimulatingagent)。该ESA有如依伯汀α、依伯汀β(；EP〇)那样的第一 代的药剂和达贝泊汀α (DA)等第二代的药剂，运些药剂例如对于透析患者而言，在透析结 束时由血液回路通过静注给药。需要说明的是，此时的ESA的给药量，基于医生的经验适当 确定从而实现由学会的准则确定的适当的血中血红蛋白浓度（10~llgML)，但是由于基 于医生的经验，ESA给药量过多或者少，不能避免血液中的血红蛋白浓度大幅变动，难W减 小其变动幅度。
[0004] 而上述ESA的给药量增多、血液中的血红蛋白浓度升高的情况下，不仅产生由于 昂贵的ESA的用量增加所导致的治疗成本增大的问题，反而还产生死亡的风险增大的问 题。另一方面，若由于ESA的给药量少，血液中的血红蛋白浓度过度降低则仍然存在死亡的 风险增大的问题，进而还有血液中的血红蛋白浓度的变动率越大则死亡的风险越增大的报 告（参照非专利文献1)。
[0005] 为了解决上述基于医生经验的方式中的问题，制成由目标血红蛋白浓度与当前时 刻的血红蛋白浓度之差、和过去的ESA给药量，确定ESA给药量从而在下次的血红蛋白浓度 的测定时，目标血红蛋白浓度与实际测得的血红蛋白浓度一致的算法。目P，若与目标血红蛋 白浓度相比，当前时刻的血红蛋白浓度低则ESA的给药量根据其差增加，相反地若与目标 血红蛋白浓度相比当前时刻的血红蛋白浓度高则ESA的给药量根据其差减少（参照非专利 文献2)。但是，实际上利用运种手法时，实际测定的血红蛋白浓度夹着目标血红蛋白浓度在 上下大幅变动，难W减小其变动幅度。
[0006] 进而也报告了，血红蛋白浓度每月测定一次的情况下，由1个月之前测得的血红 蛋白浓度与当前时刻的血红蛋白浓度，推定1个月后的血红蛋白浓度，若该1个月后的推定 血红蛋白浓度比目标血红蛋白浓度低则ESA给药量根据其差增加，相反地若该1个月后的 推定血红蛋白浓度比目标血红蛋白浓度高则ESA给药量根据其差减少的方法（参照非专利 文献3)。但是，即使是运种由1个月后的推定血红蛋白浓度与目标血红蛋白浓度之差，确定 缩小两者之差的ESA给药量的方法，也不能充分减小夹着目标血红蛋白浓度的实际测定的 血红蛋白浓度的变动。
[0007] 现有技术文献
[0008] 非专利文献
[0009]非专利文献 1:YangW,etal. :J.Am.Soc.N巧虹ol. 18:3164-3170, 2007.
[0010]非专利文献 2:FislibaneS,etal. :Ki化巧Int. 68:1337-1343, 2005.
[001 ^ 非专矛。文献 3:LinesSW，etal.:Nephrol.Dial.Transplant. 27:2425-2429, 2012.
【发明内容】
[001引发巧要解决的间颗
[0013] 在此，本发明是将上述事情作为背景而提出的，其要解决的问题在于，提供能够将 血液中的血红蛋白浓度稳定地维持于目标值而减小其变动幅度的ESA给药量的确定方法。
[0014]用于解决间颗的方案
[0015] 而本发明在为了解决上述问题而W下列举出的各种方式中，能够合适地实施，另 夕F，W下记载的各方式能够W任意组合采用。需要说明的是，本发明的方式或技术特征不被 W下记载的内容任何限定，应该理解能够基于全部说明书的记载和附图所公开的发明思想 认识。
[0016] (1) 一种ESA的给药量确定方法，其特征在于，其包括下述工序：第一工序，设定 血液中的目标血红蛋白浓度；第二工序，算出达成该目标血红蛋白浓度的目标血红蛋白产 生速度；第Ξ工序，由当前时刻的血红蛋白产生速度与直至当前时刻为止的ESA的浓度之 间的关系、算出达成前述目标血红蛋白产生速度的ESA的浓度；和第四工序，由ESA浓度与 ESA给药量之间的关系算出达成上述ESA的浓度的ESA的给药量、确定达成前述目标血红蛋 白浓度的ESA的给药量。
[0017] 似根据前述方式（1)所述的ESA的给药量确定方法，其中，作为将目标总血红蛋 白量除W红细胞的平均寿命得到的值来求出前述目标血红蛋白产生速度。
[001引 做根据前述方式（1)或前述方式似所述的ESA的给药量确定方法，其中，使用 前述血红蛋白产生速度与前述ESA的浓度的对数值成比例的关系式，进行前述第Ξ工序中 的ESA的浓度的算出。
[001引 （4)根据前述方式（1)或前述方式似所述的ESA的给药量确定方法，其中，使用 前述血红蛋白产生速度相对于前述ESA的浓度成直线性比例的关系式，进行前述第Ξ工序 中的血清中的ESA的浓度的算出。
[0020] (5)根据前述方式（1)~前述方式（4)中任一项所述的ESA的给药量确定方法， 其中，前述第Ξ工序包括下述工序：求出当前测定时刻的血红蛋白产生速度的工序；由自 前次测定时刻直至当前测定时刻为止期间的红细胞生成刺激因子制剂的给药量、算出自前 次测定时刻直至当前测定时刻为止期间的平均红细胞生成刺激因子制剂浓度的工序；由该 平均红细胞生成刺激因子制剂浓度和前述血红蛋白产生速度、算出血红蛋白产生速度对于 ESA的浓度的灵敏度a的工序；和由上述灵敏度a和前述目标血红蛋白产生速度、算出达成 前述目标血红蛋白浓度的平均ESA浓度的工序。
[0021] (6)根据前述方式（5)所述的ESA的给药量确定方法，其中，由前述算出的达成 目标血红蛋白浓度的平均ESA浓度、确定前述第四工序中的达成前述目标血红蛋白浓度的 ESA的给药量。
[0022] 发巧的效果
[0023] 如此，对于本发明而言，由目标血红蛋白浓度算出该目标血红蛋白浓度下的血红 蛋白产生速度、也就是说目标血红蛋白产生速度，接着算出得到上述目标血红蛋白产生速 度的血清中的ESA浓度，进而算出得到该血清ESA浓度的ESA给药量，给予该所算出的量的 ESA，由此在作为红细胞的寿命的大致90天后，能够使得血液中的血红蛋白浓度稳定地达 到目标血红蛋白浓度，并且得到目标血红蛋白产生速度的血清ESA浓度基于当前测定时刻 的血红蛋白产生速度、与自前次测定时刻直至当前测定时刻为止期间的平均ESA浓度之间 的关系算出，因此可W正确地求出得到目标血红蛋白产生速度的血清ESA浓度。
【附图说明】
[0024] 图1为表示给予到体内的ESA的浓度与给予后的经过时间之间的关系的一例的 图。
[0025] 图2为表示血红蛋白产生速度与ESA浓度的对数值：log侣J之间的关系的一例 的图。
[0026] 图3为表示本发明的ESA的给药量确定方法的具体一例的流程图。
[0027] 图4为表示实施例中得到的血液中的血红蛋白浓度的经时变化的图，示出利用通 常的算法进行6个月期间的ESA给药之后，采用本发明的方法进行了6个月期间的ESA给 药的结果。
[002引图5为表示实施例中采用的达贝泊汀α的给药量（μg/月）的各月中的给药量 的变化的图，示出利用通常的算法控制6个月期间的ESA给药量之后，根据本发明的方法进 行了6个月期间的ESA给药量的控制的结果。
【具体实施方式】
[0029] 转运血红蛋白的红细胞的寿命，对于透析患者而言为大致90天，另一方面，血红 蛋白浓度的测定间隔为大致1个月（4周或5周），测定3次血红蛋白浓度期间，血液中的血 红蛋白全部被替换。因此，若血红蛋白的产生速度恒定，则大致90天之后，血红蛋白浓度W 对应于血红蛋白产生速度的值稳定。因此，本发明中，算出得到直至90天之后为止达成目 标血红蛋白浓度的目标血红蛋白产生速度的ESA浓度，进而算出达成该ESA浓度的ESA给 药量。
[0030] 在此，每天产生相同量（Gg/天）的血红蛋白，另一方面若将去除与每天产生的血 红蛋白相同量的血红蛋白的状态定义为血红蛋白动态的稳定状态，则对于血红蛋白动态的 稳定状态而言，通过作为体内的血红蛋白的总量的血红蛋白浓度与血红蛋白的分布体积 (血液量）的乘积除W血红蛋白的寿命、即从血红蛋白产生直至去除为止的天数来求出血 红蛋白产生速度。W下对其进行更具体说明。需要说明的是，在此，血红蛋白的寿命与作为 血红蛋白的转运体的红细胞的寿命相等，因此W后将血红蛋白的寿命称为红细胞寿命。
[0031] 而若血红蛋白动态稳定的状态假定至少持续作为红细胞的存活期间的TR天W 上，则某任意时刻的血液中的最老的血红蛋白为产生于TR天之前的血红蛋白。运意味着血 液中的血红蛋白全部