0265] 在本发明中有这样的情况：通过如此防治有害的动物寄生虫，可预防或治疗归结 于寄生虫的宿主动物的各种疾病。因此，包含本发明化合物作为活性成分的用于寄生性动 物疾病的预防剂或治疗剂，以及用其预防或治疗寄生性动物疾病的方法包括在本发明中。
[0266] 当本发明化合物用作杀动物寄生虫剂时，该化合物可与添加剂一起与各种维生 素、矿物质、氨基酸、营养物、酶制剂、退热剂、镇静剂、抗炎剂、杀菌剂、着色剂、香料或防腐 剂混合使用或组合使用。本发明化合物可按需与其他各种用于动物的药物或各种农业化学 品例如驱虫剂、抗球虫剂、杀昆虫剂、杀蝴剂、杀圣剂、杀线虫剂、杀菌剂或抗菌剂等混合使 用或组合使用，并且有本发明化合物以此方式使用时甚至展现更好效果的情况。用于防治 动物寄生虫的组合物、包含本发明化合物与例如上述的各种成分混合或组合的组合物，和 使用该组合物来防治动物寄生虫、特别是防治外寄生虫或内寄生虫的方法，包括在本发明 中。
[0267] 实施例
[0268] 本发明的实施例在下文给出，但本发明不应解释为限于下列实施例。首先给出本 发明化合物的合成例。
[0269] 合成例1
[0270] 4- ((4-叔丁基）苯基）乙炔基）-3-硝基吡啶（化合物No. 13)的合成
[0271] 在氮气氛中，将4-氯-3-硝基吡啶（5. Og, 31. 6mmol)、4_叔丁基苯基乙 炔（5. Og, 31. 6mmol)、三乙胺（I. 3mL，93. 3mmol)、二（三苯基膦）二氯化钯（II) (I. lg, I. 6mmol)、碘化亚铜（I) (0· 3g, I. 6mmol)和N, N-二甲基甲酰胺（60mL)在室温搅拌 15小时。向反应溶液添加水和乙酸乙酯。此后，用C盐（Celite)过滤混合物溶液并用乙酸 乙酯提取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。通过过滤除去无水硫酸钠后，减压下 蒸去溶剂，并通过硅胶柱色谱（洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯=95/5至80/20,以体积计）纯 化残渣，从而获得期望物质（7. 6g ;产率85% )。
[0272] 合成例2
[0273] 3-烯丙基-4- ((4-叔丁基苯基）乙炔基）吡啶（化合物No. 17)的合成
[0274] (1) 3-烯丙基-4-溴吡啶的合成
[0275] 在冰冷却下将甲苯（25mL)和3M氢氧化钠水溶液（15mL)添加至4-溴吡啶盐酸盐 (5. Og, 25. 7mmol)，接着在冰冷却下搅拌30分钟。分离反应混合物，并将无水硫酸钠添加至 有机层来干燥该层。此后通过过滤除去无水硫酸钠。将四氢呋喃（50mL)添加至如此获得 的4-溴吡啶的甲苯溶液。在氮气氛中使得到的混合物冷却至-78°C，并向其逐滴添加二异 丙基氨基锂的己烷/四氢呋喃IM溶液（25mL)，接着在该温度下搅拌1小时。在-78°C下向 其逐滴添加烯丙基碘（2. 5mL，27. 4_〇1)，并经3小时以上将混合物加热至室温。向反应混 合物添加盐水，分离得到的混合物。将无水硫酸钠添加至有机层来干燥该层。通过过滤除去 无水硫酸钠后，减压下蒸去溶剂，并通过硅胶柱色谱（洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯=90/10， 以体积计）纯化残渣，从而获得3-烯丙基-4-溴吡啶（0. 95g ;产率19% )。
[0276] (2)期望物质的合成
[0277] 在氮气氛中，使3-稀丙基-4-溴吡啶（500mg, 2. 5mmol)、4_叔丁基苯基乙 炔（400mg, 2. 5mmol)、碘化亚铜⑴（30mg, 0· 16mmol)、二（三苯基膦）二氯化钯（II) (90mg, 0· 13mmol)、三乙胺（ImL, 7. 2mmol)和 N, N-二甲基甲酰胺（5mL)在 90°C下反应 5 小 时。使反应溶液冷却至室温后，向其添加水，接着用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗涤， 然后将无水硫酸钠添加至洗过的有机层来干燥该层。通过过滤除去无水硫酸钠后，减压下 蒸去溶剂，并通过硅胶柱色谱（洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯=90/10,以体积计）纯化残渣， 从而获得期望物质（500mg ;产率72% )。
[0278] 合成例3
[0279] 4- ((4-(叔丁基）苯基）乙炔基）吡啶-3-胺（化合物No. 30)的合成
[0280] 将4- ((4-(叔丁基）苯基）乙炔基）-3-硝基吡啶（7. 6g，27. Ommol)和铁 (4. 5g, 81. Ommol)添加至乙酸乙酯（30mL)、乙酸（15mL)和水（15mL)的混合溶液。混合物在 回流下反应1小时。用C盐过滤反应溶液后，减压下蒸去溶剂，并用乙酸乙酯提取残渣。有 机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。通过过滤除去无水硫酸钠 后，减压下蒸去溶剂，并通过硅胶柱色谱（洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯=30/70,以体积计） 纯化残渣，从而获得期望物质（7. 2g ;产率100% )。
[0281] 合成例4
[0282] 4- ((4-(叔丁基）苯基）乙炔基）-3-(甲硫基）吡啶（化合物No. 26)的合成
[0283] 在氯仿（3mL)中溶解4-((4-(叔丁基）苯基）乙炔基）吡啶-3-胺 (400mg, I. 6mmol)和二甲基二硫醚（301mg, 3. 2mmol)，接着用冰冷却。向溶液中逐滴添加亚 硝酸叔丁酯（214mg，2. lmmol)在氯仿（2mL)中的溶液。此后在冰冷却下搅拌该混合物10分 钟，随后加热至80°C，然后搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温后，减压下蒸去溶剂，并通 过快速色谱（flash chromatography)纯化残渣，从而获得期望物质（184mg;产率41%)。
[0284] 合成例5
[0285] 4- ((4-(叔丁基）苯基）乙炔基）-N-丙基吡啶-3-胺（化合物No. 32)的合成
[0286] 在N，N_二甲基甲酰胺（5mL)中溶解4-((4-(叔丁基）苯基）乙炔基）吡啶-3-胺 (30011^，1.2臟〇1)，接着用冰冷却。将60%氢化钠（6011^，1.5臟〇1)添加至溶液中，并在冰冷 却下搅拌该混合物20分钟。此后向其添加1-碘丙烷（300mg，I. Smmol)，并在80°C下搅拌 得到的混合物5小时。使反应溶液冷却至室温后，向其添加水，接着用乙酸乙酯提取。有机 层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。通过过滤除去无水硫酸钠后，减压下蒸去溶剂，并通过 硅胶柱色谱（洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯=70/30,以体积计）纯化残渣，从而获得期望物 质（45mg ;产率 13% )。
[0287] 合成例6
[0288] 4- ((4-(叔丁基）苯基）乙炔基）-3-(甲基亚磺酰基）吡啶（化合物No. 37)和 4-((4-(叔丁基）苯基）乙炔基）-3-(甲基磺酰基）吡啶（化合物No. 41)的合成
[0289] 在氯仿（2mL)中溶解4-((4-(叔丁基）苯基）乙炔基）-3-(甲硫基）吡啶 (83mg, 0. 3mmol)，接着用冰冷却。向其添加3-氯过苯甲酸（IOOmg, 0. 6mmol)，且该混合物在 冰冷却下搅拌2小时。向得到的反应溶液添加水，接着用乙酸乙酯提取。有机层用无水硫 酸钠干燥。通过过滤除去无水硫酸钠后，减压下蒸去溶剂且残渣用快速色谱纯化，从而获得 化合物No. 37(26mg ;产率30% )和化合物No. 41 (31mg ;产率33% )。
[0290] 合成例7
[0291] N-(4-((4-(叔丁基）苯基）乙炔基）吡啶-3-基）丙酰胺（化合物No. 59)和 N-(4-((4-(叔丁基）苯基）乙炔基）吡啶-3-基）-N-丙酰丙酰胺（化合物No. 60)的合成
[0292] 在N，N-二甲基甲酰胺（IOmL)中溶解4-((4-(叔丁基）苯基）乙炔基）吡啶-3-胺 (300mg, I. 2mmol)和三乙胺（1.0 mL, 7. 2mmol)，接着用冰冷却。将丙酰氯（550mg, 6. Ommol) 逐滴添加至溶液，并此后将得到的混合物在室温下搅拌16小时。将水添加至反应溶液，接 着用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。通过过滤除去无水硫酸钠后， 减压下蒸去溶剂，并通过硅胶柱色谱（洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯=80/20至60/40,以体 积计）纯化残渣，从而获得化合物59 (73mg ;产率20% )和化合物60 (91mg ;产率20% )。
[0293] 合成例8
[0294] 1- (4- ((3-烯丙基吡啶-4-基）乙炔基）苯基）乙酮（化合物No. 92)的合成
[0295] (1)1-(4-((三甲基甲硅烷基）乙炔基）苯基）乙酮的合成
[0296] 在氮气氛中使4-碘代苯乙酮（I. 2g，4. 9mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔 (I. 0g, IOmmol)、碘化亚铜⑴（50mg, 0· 26mmol)、二（三苯基膦）二氯化钯（II) (170mg，0.24mmol)、三乙胺（2.0mL，14mmol)和 Ν,Ν-二甲基甲酰胺（IOmL)在 80°C下反应 16小时。使反应溶液冷却至室温后，向其添加水，接着用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水 洗涤，并添加无水硫酸钠来干燥该层。通过过滤除去无水硫酸钠后，减压下蒸去溶剂，且残 渣用快速色谱纯化，从而获得1-(4-((三甲基甲硅烷基）乙炔基）苯基）乙酮（0.91g;产 率 84% )。
[0297] (2) 1-(4-乙炔基苯基）乙酮的合成
[0298] 使1-(4-((三甲基甲硅烷基）乙炔基）苯基）乙酮（0.868,4.0臟〇1)、碳酸钾 (I. lg, 8. Ommol)和甲醇（8mL)在室温下反应1小时。在减压下蒸去溶剂后，向其添加水，接 着用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗涤，并添加无水硫酸钠来干燥该层。通过过滤除 去无水硫酸钠后，减压下蒸去溶剂，且残渣用快速色谱纯化，从而获得1-(4-乙炔基苯基） 乙酮（0. 53g;产率91%)。
[0299] (3)期望物质的合成
[0300] 在氮气氛中使3-稀丙基-4-溴吡啶（200mg, Immol)、1-(4_乙炔基苯基）乙酮 (160mg, I. Immol)、鹏化亚铜（I) (IOmg, 0· O.Smmol)、四（三苯基勝）IE (〇) (60mg, 0.0 .Smmol)、 三乙胺（4mL)和Ν,Ν-二甲基甲酰胺（4mL)在50°C下反应24小时。使反应混合物冷却至室 温后，向其添加水，接着用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗涤，并添加无水硫酸钠来干 燥该层。通过过滤除去无水硫酸钠后，减压下蒸去溶剂，且残渣用快速色谱纯化，从而获得 期望物质（90mg ;产率34% )。
[0301] 合成例9
[0302] 3-溴-4- ((4-(叔丁基）苯基）乙炔基）吡啶（化合物No. 10)的合成
[0303] 在冰冷却下，将亚硝酸叔丁酯（0. 61g，5. 92mmol)和乙腈（5mL)的混合溶液逐滴 添加至4-((4-(叔丁基）苯基）乙炔基）吡啶-3-胺（1.0g，3.99mm〇l)和乙腈（25mL) 的混合溶液。逐滴添加之后，混合物在该温度下搅拌30分钟。向其添加溴化铜（II) (I. 12g，5.01mmol)。此后，将得到的混合物加热至室温并在该温度下搅拌15小时。将乙酸 乙酯（50mL)和水（50mL)添加至反应混合物，并通过用C盐过滤来除去不溶物。反应混合 物用乙酸乙酯提取，并用盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥该层。通过过滤除去无水硫 酸钠后，在减压下蒸去溶剂。残渣用快速色谱纯化，从而获得期望物质（〇. 36g ;产率29% )。
[0304] 合成例10
[0305] 4-((4-(叔丁基）苯基）乙炔基）-3_甲氧基吡啶（化合物No. 21)的合成
[0306] (1) 3-甲氧基-4-硝基吡啶1-氧化物的合成
[0307] 在冰冷却下，向3-氟-4-硝基吡啶1-氧化物（9. 75g, 61. 7mmol)和甲醇（145mL) 的混合悬浮液中添加28%甲醇钠甲醇溶液（11. 9g, 61. 7mmol)。混合物加热至室温，并在该 温度下搅拌1小时。在减压下蒸去甲醇。将水（50mL)添加至残渣，接着用氯仿提取。有机 层用盐水洗涤，并添加无水硫酸钠来干燥该层。通过过滤除去无水硫酸钠后，减压下蒸去溶 剂从而获得3-甲氧基-4-硝基吡啶1-氧化物（9. 54g ;产率91 % )。
[0308] ⑵4-溴-3-甲氧基吡啶盐酸盐的合成
[0309] 在室温下，以反应体系的温度不超过40 °C这样的速率，将三溴化磷 (45mL，477mmol)逐滴添加至3-甲氧基-4-硝基吡啶1-氧化物（9. 54g，56. Immol)和乙酸 乙酯（IOOmL)的混合悬浮液。逐滴添加之后，所得混合物在该温度下搅拌10分钟，随后加 热至回流溶剂的温度，然后在此温度下搅拌17小时。使反应混合物冷却至室温，并此后倒 入冰水（500mL)中。分离混合物，用冰冷却所得的水层。在冰冷却下以反应体系的温度不 超过20°C这样的速率向其添加氢氧化钠，从而调节反应体系的pH至10以上。反应混合物 用乙酸乙酯提取，有机层用盐水洗涤，并添加无水硫酸钠来干燥该层。通过过滤除去无水硫 酸钠后，在减压下蒸去溶剂。残渣用快速色谱纯化，从而获得4-溴-3-甲氧基吡啶。所得 的4-溴-3-甲氧基吡啶溶解在IOOmL乙酸乙酯中，并将1.0 M氯化氢醚溶液（60mL，60mmol) 添加至得到的溶液。在减压下蒸去溶剂，从而获得4-溴-3-甲氧基吡啶盐酸盐（7. 80g ;产 率 62% )。
[0310] (3)期望物质的合成
[0311] 在氮气氛中使4-溴-3-甲氧基吡啶盐酸盐（4.8g，21.4mm〇l)、4-叔丁基苯基 乙炔（5. lg，32. lmmol)、碘化亚铜（I) (0.68g，3.2mmol)、二（三苯基膦）二氯化钯（II) (0· 75g, I. Immol)、三乙胺（12mL, 85. 5mmol)和 N, N-二甲基甲酰胺（IOOmL)在 60°C下反应 15小时。使反应混合物冷却至室温后，向其添加水，接着用乙酸乙酯提取。有机层用水和 盐水洗涤，并添加无水硫酸钠来干燥该层。通过过滤除去无水硫酸钠后，在减压下浓缩有 机层，并通过硅胶柱色谱（洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯=67/33,以体积计）纯化残渣，从而 获得期望物质（3. 2g ;产率56% )。
[0312] 合成例11
[0313] 4-((4-叔丁基）苯基）乙炔基）-3-(甲氧基甲基）吡啶（化合物No. 46)的合成
[0314] ⑴4-溴-3-(甲氧基甲基）吡啶的合成
[0315] 在冰冷却下，向（4-溴吡啶-3-基）甲醇（304mg, I. 62mmol)和四氢咲喃（IOmL) 的混合溶液添加60 %氢化钠（434mg, 10. 9_〇1)。在冰冷却下搅拌该混合物10分钟，随 后加热至室温，并此后在该温度下搅拌7小时。反应混合物用冰冷却后，向其添加甲基碘 (0.1 lmL, I. 78_〇1)。混合物加热至室温，并在该温度下搅拌7小时。混合物用冰冷却之 后，向其添加水（20mL)，接着用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，并添加无水硫酸钠来干 燥该层。通过过滤除去无水硫酸钠后，减压下蒸去溶剂，且残渣用快速色谱纯化，从而获得 4_溴-3-(甲氧基甲基）吡啶（275mg ;产率84% )。
[0316] (2)期望物质的合成
[0317] 在氮气氛中，使4-溴-3-(甲氧基甲基）吡啶（275mg, I. 36mmol)、4_叔丁基 苯基乙炔（247mg, 1.56mmol)、三乙胺（0.6mL，4.3mmol)、二（三苯基膦）二氯化钯（II) (48mg，0. 07mmol)、碘化亚铜（I) (20mg，0.1 lmmol)和 N，N-二甲基甲酰胺（4mL)在 80°C下反 应11小时。使反应混合物冷却至室温后，向其添加水，接着用乙酸乙酯提取。有机层用盐 水洗涤，并添加无水硫酸钠来干燥该层。通过过滤除去无水硫酸钠后，减压下蒸去溶剂，并 通过硅胶柱色谱（洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯=85/15,以体积计）纯化残渣，从而获得期 望物质（219mg ;产率58% )。
[0318] 合成例12
[0319] 4-((4-叔丁基苯基）乙炔基）-N-乙基吡啶-3-胺（化合物No. 112)的合成
[0320] (1)叔丁基（4-((4-叔丁基苯基）乙炔基）吡啶-3-基）氨基甲酸酯的合成
[0321] 在冰冷却下，将四氢呋喃（50mL)和二（三甲基甲硅烷基）氨基钠的1.0 M四氢呋 喃溶液（241^)添加至4-((4-叔丁基苯基）乙炔基）吡啶-3-胺（2.58，1〇111111〇1)，接着在冰 冷却下搅拌10分钟。反应溶液加热至室温，并此后在该温度下搅拌1小时。再次用冰冷却 反应溶液，并向其添加二碳酸二叔丁酯（2. 6g，11. 9_〇1)，接着搅拌15分钟。反应溶液加 热至室温，并此后在该温度下搅拌4小时。将反应混合物添加至氯化铵水溶液，接着用乙酸 乙酯提取。有机层用盐水洗涤，并添加无水硫酸钠来干燥该层。通过过滤除去无水硫酸钠 后，在减压下浓缩有机层，并通过硅胶柱色谱（洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯=90/10,以体 积计）纯化残渣，从而获得无定形叔丁基（4-((4-叔丁基苯基）乙炔基）吡啶-3-基）氨 基甲酸酯（〇.87g ;产率25% )。
[0322] (2)叔丁基（4-((4-叔丁基苯基）乙炔基）吡啶-3-基）（乙基）氨基甲酸酯的合 成
[0323] 向叔丁基（4-((4-叔丁基苯基）乙炔基）吡啶-3-基）氨基甲酸酯 (20〇11^，0.57_31)添加1'1，1'1-二甲基甲酰胺（1〇1]11^)、乙基鹏（18〇11^，1.15_31)和60%氢化 钠（48mg，I. 2mmol)，接着在室温下搅拌2小时30分钟。将反应混合物加入水中，接着用乙 酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，并添加无水硫酸钠来干燥该层。通过过滤除去无水硫酸 钠后，在减压下浓缩有机层，并通过硅胶柱色谱（洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯=95/5,以体 积计）纯化残渣，从而获得无定形叔丁基（4- ((4-叔丁基苯基）乙炔基）吡啶-3-基）（乙 基）氨基甲酸酯（190mg ;产率88% )。
[0324] (