使用阿曲生坦用于改善脂质概况的方法
【专利说明】使用阿曲生坦用于改善脂质概况的方法
[0001] 与相关申请的夺叉参考 本申请要求于2013年4月30日提交的美国临时专利申请序列号61/817, 645,和于 2013年5月16日提交的美国临时专利申请序列号61/824, 199的优先权利益。这些申请的 整体内容通过引用并入本文。
[0002] 公开内容领域 本公开内容涉及通过施用阿曲生坦或其药学上可接受的盐用于降低人主体中的心血 管风险的方法，所述阿曲生坦或其药学上可接受的盐的量足以实现下述之一或两者中的约 5%或更多的降低：（a)相对于主体的基线血清总胆固醇的血清总胆固醇，和（b)相对于主体 的基线血清LDL胆固醇的血清LDL胆固醇。
[0003] 公开内容背景 阿曲生坦是用于内皮素 A (ETA)受体的有力和选择性拮抗剂。它已在临床试验中就 前列腺癌治疗以及与II型糖尿病相关的慢性肾病（CKD)治疗进行评估。由此类临床试 验报告的数据已包括例如与接受安慰剂的那些相比较，接受阿曲生坦的患者中的空腹葡 萄糖、糖基化血红蛋白水平、甘油三酯、脂蛋白A和尿酸水平。（参见例如Raichlin等人， Efficacy and safety of atrasentan in patients with cardiovascular risk and early atherosclerosis. Hypertension ；52: 522 - 528 (2008))〇
[0004] 值得注意的是，迄今为止未报告阿曲生坦对接受其的患者中的低密度脂蛋白 (LDL)胆固醇水平的临床上显著或治疗上有利的作用。因为胆固醇水平(且特别是LDL胆固 醇水平）和一般而言的心血管风险(且特别是冠状动脉疾病）之间的关系是公认的，所以持 续存在用于降低胆固醇水平的另外疗法的需要，例如使用阿曲生坦的治疗方法，如下文讨 论的。
[0005] 公开内容的概沐 本公开内容涉及降低人主体中的心血管风险的方法，该方法包括施用阿曲生坦或其药 学上可接受的盐，其量足以实现下述之一或两者中的约5%或更多的降低：（a)相对于主体 的基线血清总胆固醇的血清总胆固醇，和（b)相对于主体的基线血清LDL胆固醇的血清LDL 胆固醇。
[0006] 在一个实施方案中，本公开内容涉及此类方法，其中此类降低在（a)相对于主体的 基线血清总胆固醇的血清总胆固醇，和（b)相对于主体的基线血清LDL胆固醇的血清LDL胆 固醇两者中实现。
[0007] 在另一个实施方案中，本公开内容涉及前述方法之一或两者，其中相对于基线，血 清总胆固醇、血清LDL胆固醇或两者降低约10%或更多。
[0008] 在另一个实施方案中，本公开内容涉及前述方法之一或两者，其中相对于基线，血 清总胆固醇、血清LDL胆固醇或两者降低约15%或更多。
[0009] 在另一个实施方案中，本公开内容涉及前述方法中的一种或多种，其中给所述主 体施用约0.25 mg至约250 mg的日剂量，并且在一个或多个特定实施方案中，施用约0.5 mg、约0· 75 mg、约1. 0 mg或约1. 25 mg的日剂量。
[0010] 在另一个实施方案中，本公开内容涉及前述方法中的一种或多种，其中所述主体 患有选自下述的疾病：冠心病、高胆固醇血症、高脂血症、肾病、慢性肾病、2型糖尿病和蛋 白尿。
[0011] 在另一个实施方案中，本公开内容涉及前述方法中的一种或多种，其中所述方法 进一步包括给主体施用第二活性剂，并且在一个特定实施方案中，包括给主体施用HMG-CoA 还原酶抑制剂且特别是抑制素。
[0012] 在另一个实施方案中，本公开内容涉及前述方法中的一种或多种，其中所述方 法包括施用阿曲生坦的药学上可接受的盐，且特别包括施用盐酸阿曲生坦(atrasentan HC1) 〇
[0013] 附图简沐 图1是举例说明经过12周时期在UACR中由基线的几何平均值变化的曲线图，如实施 例1中进一步讨论的。
[0014] 图2是举例说明随着时间过去在eGFR中由基线的最小二乘（LS)平均值变化的曲 线图，如实施例1中进一步讨论的。
[0015] 图3是举例说明随着时间过去由基线的平均收缩压变化的曲线图，如实施例1中 进一步讨论的。
[0016] 图4是举例说明随着时间过去由基线的平均舒张压变化的曲线图，如实施例1中 进一步讨论的。
[0017] 图5是举例说明在解释对收缩压中的变化的治疗作用后，评估对UACR中的变化的 治疗作用的路径分析的流程图，如实施例1中进一步讨论的。
[0018] 图6是举例说明随着时间过去（24小时）由基线的平均(动态）收缩压变化的曲线 图，如实施例1中进一步讨论的。
[0019] 图7是举例说明随着时间过去（24小时）由基线的平均(动态）舒张压变化的曲线 图，如实施例1中进一步讨论的。
[0020] 图8是举例说明随着时间过去由基线的平均重量变化的曲线图，如实施例1中进 一步讨论的。
[0021] 图9是举例说明经过12周时期在UACR中由基线的几何平均值变化的曲线图，如 实施例2中进一步讨论的。
[0022] 图10是举例说明随着时间过去在eGFR中由基线的最小二乘（LS)平均值变化的 曲线图，如实施例2中进一步讨论的。
[0023] 图11是举例说明随着时间过去由基线的平均收缩压变化的曲线图，如实施例2中 进一步讨论的。
[0024] 图12是举例说明随着时间过去由基线的平均舒张压变化的曲线图，如实施例2中 进一步讨论的。
[0025] 图13是举例说明经过8周时期在UACR中由基线的几何平均值变化的曲线图，如 实施例3中进一步讨论的。
[0026] 图14是举例说明随着时间过去在eGFR中由基线的最小二乘（LS)平均值变化的 曲线图，如实施例3中进一步讨论的。
[0027] 图15是举例说明随着时间过去由基线的平均收缩压变化的曲线图，如实施例3中 进一步讨论的。
[0028] 图16是举例说明随着时间过去由基线的平均舒张压变化的曲线图，如实施例3中 进一步讨论的。
[0029] 图17是举例说明随着时间过去（24小时)由基线的平均(动态)收缩压变化的曲线 图，如实施例3中进一步讨论的。
[0030] 图18是举例说明随着时间过去（24小时)由基线的平均(动态)舒张压变化的曲线 图，如实施例3中进一步讨论的。
[0031] 图19是举例说明在生物阻抗中由基线的平均值变化的曲线图，如实施例3中进一 步讨论的。
[0032] 图20是举例说明关于水肿风险（Rish)和受体占据（Receptor Occupancy)的建 模数据的曲线图，如实施例6中进一步讨论的。
[0033] 图21是举例说明关于合并的主体群体的人口统计信息概况的表，包括关于三个 治疗组（即，安慰剂（N = 50)、阿曲生坦0.75 mg (N = 78)和阿曲生坦1.25 mg (N = 83) 治疗组）各自的人口统计信息，如实施例7中进一步讨论的。
[0034] 图22是关于组合的主体群体内的下述亚组，在UACR中的几何平均值变化百分比 的条形图描述：（a)UACR < 1000 mg/g相对于UACR多1000 mg/g, (b)男性相对于女性， (c)年龄< 65相对于年龄多65,和（d)具有抑制素的同时治疗相对于没有具有抑制素的同 时治疗，如实施例7中讨论的。
[0035] 图23包含经过12周治疗期加上治疗中断后的30天时期，关于组合的主体群体的 平均总胆固醇、平均LDL胆固醇、平均HDL胆固醇和平均甘油三酯值（mg/dL)的图形描绘， 如实施例7中讨论的。
[0036] 应当指出在附图自始至终，*、**和分别指示关于与安慰剂的差异的P彡 0·05、0·01 和 0.001 (通过例如 MMRM)。
[0037] 详沭 如本文下文进一步描述的，依照本公开内容，阿曲生坦或其药学上可接受的盐可以有 利地用于降低人主体中的心血管风险的方法中。该方法包括给主体施用阿曲生坦或其药学 上可接受的盐，其量足以实现下述之一或两者中的临床上显著的降低：（a)相对于主体的 基线血清总胆固醇的血清总胆固醇，和（b)相对于主体的基线血清LDL胆固醇的血清LDL胆 固醇。
[0038] I.定义 如本文该节段和整个公开内容中使用的节段标题不预期是限制性的。
[0039] 如本文使用的，单数形式"一个"、"一种"和"该/所述"包括复数参考，除非上下 文另有明确说明。对于本文数目范围的叙述，明确考虑了具有相同精确度在其间的每个插 入数目。例如，对于范围6-9,除6和9之外还考虑了数目7和8,并且对于范围6. 0-7. 0,明 确考虑了数目 6· 0、6· 1、6· 2、6· 3、6· 4、6· 5、6· 6、6· 7、6· 8、6· 9 和 7. 0。
[0040] 如本文使用的，术语"约"与术语"大约"同义使用。举例说明性地，术语"约"的使 用指出值略微超出所述值，即加上或减去10%。此类剂量因此由叙述术语"约"和"大约"的 权利要求范围包括。
[0041] 术语"施用（administer)"、"施用（administering)"、"施用（administered)" 或 "施用（administration)"指给主体提供药物(例如阿曲生坦或其药学上可接受的盐）的任 何方式。施用途径可以通过本领域技术人员已知的任何形式来完成。此类形式包括但不限 于口服、经颊、静脉内、皮下、肌内、经皮、通过吸入等等。
[0042] 如本文使用的，术语"活性剂"指达到所需生物效应的药剂(例如阿曲生坦或其药 学上可接受的盐）或其药学上可接受的盐。术语"活性剂"和"药物"在本文中可互换使用。 用于制备本公开内容的剂型的活性剂的固态形式并不认为是关键的。例如，在制备本公开 内容的剂型中使用的活性剂可以是无定形或结晶的。最终剂型可以含有至少可检测量的结 晶活性剂。活性剂的结晶性质可以使用粉末X射线衍射分析、通过示差扫描量热法或本领 域已知的任何其他技术进行检测。
[0043] 术语"阿曲生坦"指化合物（2R，3R，4S) -4- (1，3-苯并二氧戊环-5-基）-1- [2-(二 丁基氨基）-2_氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基）吡咯烷-3-甲酸，其具有下文所示的结构： ,〇H ，夕、、、 。免（ jf 、 / \ / ^ | \ --/ \，~、、 z， ? . .. 1 Γ ?:: :|: 丨： Ο ' 、Ν 如本文使用的，本公开内容的方法预期涵盖该化合物以及其盐(例如盐酸（HC1)盐）的 施用。除非另有说明，否则任何提及阿曲生坦的量基于游离形式的阿曲生坦的重量。例如， 0.25 mg阿曲生坦指0.25 mg以游离形式的阿曲生坦或等价量的其盐形式。用于制备阿曲 生坦的方法例如在美国专利号 6, 380, 241 ;6, 946, 481 ;7, 365, 093 ;5, 731，434 ;5, 622, 971 ; 6, 462, 194 ;5, 767, 144 ;6, 162, 927 ;和7, 208, 517中描述。这些专利的内容为了所有相关 和一致目的通过引用并入本申请。
[0044] 如本文在血清总胆固醇和/或血清LDL胆固醇水平的上下文中使用的术语"基线" 指紧在阿曲生坦施用前，主体的血清总胆固醇和/或血清LDL胆固醇水平。在这点上，应当 指出本公开内容自始至终，提及血清总胆固醇和血清LDL胆固醇(基线或非基线结果）指其 在主体中的浓度，如使用本领域已知的手段测定的(并且更特别指如分别使用标准酶促方 法和Friedewald公式测定的血清总胆固醇或血清LDL胆固醇浓度，如本领域已知的)。 [0045] 术语"剂型"指设计为含有特定的预定量(即，剂量）的某一活性剂的任何固体物体 对象、半固体或液体组合物。合适的剂型可以是药学药物递送系统，包括用于口服施用、经 颊施用、直肠施用、局部或粘膜递送、或皮下植入物、或其他植入的药物递送系统等等的那 些。在一个方面，本公开内容的剂型视为固体的；然而，它们可以含有液体或半固体组分。 在另一个方面，剂型是用于将活性剂递送至主体的胃肠道的口服施用的系统。本公开内容 的剂型可以显示出活性剂的立即释放或修饰释放。
[0046] 活性剂的"有效量"或"治疗有效量"意指提供所需效应的活性剂的足够量。例如， 在单一或分份剂量中施用于主体的阿曲生坦的每日治疗有效量或预防有效量可以是这样 的量，其足以达到或实现下述之一或两者中的临床上显著的降低：（a)相对于它施用于其 的人主体中的基线血清总胆固醇的血清总胆固醇，和（b)相对于它施用于其的人主体中的 基线血清LDL胆固醇的血清LDL胆固醇。在一些实施方案中，"有效量"或"治疗有效量"可 以指约0.25 mg至约250 mg/天，或落入其间的任何量，其可以以单一或分份剂量施用于主 体。在这些或其他实施方案中，这可以指在单一或分份剂量中每天(或每日）约0.5 mg、约 0.75 mg、约1.0 mg或约1.25 mg阿曲生坦或者等价量的其药学上可接受的盐(例如盐酸阿 曲生坦)。当然，本领域技术人员应当理解可以利用其他剂量方案，例如每天多于一次给药， 利用延长、控制或修饰释放剂型等等，以便达到所需结果。
[0047] 例如在"药学上可接受的赋形剂"或"药学上可接受的添加剂"的叙述中的"药学 上可接受的"，意指并非生物学或其他方面不期望的材料（即，材料可以掺入施用于主体的 药物组合物内，而不引起任何不期望的生物效应)。
[0048] 术语"RAAS抑制剂"（或"RAS抑制剂"）指抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS)的一种或多种要素的任何化合物。RAAS抑制剂的实例包括ACE抑制剂、ARB、肾素抑 制剂、醛固酮拮抗剂及其他。
[0049] 术语"治疗（treating)"和"治疗（treatment)"指症状严重性和/或频率中的降 低、症状和/或潜在原因的消除、症状和/或其潜在原因的发生的预防、以及损害的改善或 补救。因此，例如"治疗"主体涉及预防易感个体中的特定病症或不利生理事件，以及通过 抑制或引起病症或疾病消退来治疗临床上有症状的个体。
[0050] II.药物组合物和给药方案 在一个实施方案中，本公开内容涉及关于阿曲生坦或其药学上可接受的盐的新型药物 组合物和给药方案。具体地，在一个或多个实施方案(例如其中治疗主体以便降低心血管风 险(或者与其相关或与之有关的另一种病或适应症，例如冠心病、尚胆固醇血症、尚脂血症、 肾病、慢性肾病、2型糖尿病或蛋白尿）的实施方案）中，本公开内容的药物组合物和给药方 案包括给主体施用阿曲生坦或其药学上可接受的盐，其量足以实现下述之一或两者中的约 5%或更多的降低：（a)相对于主体中的基线血清总胆固醇的血清总胆固醇，和（b)相对于 主体中的基线血清LDL胆固醇的血清LDL胆固醇。例如在本实施方案中，主体可以施用约 0. 25 mg至约250 mg阿曲生坦，或等价量的其药学上可接受的盐，或落入其间的任何个别 量或范围，其可以在单一或分份日剂量中施用于主体。在特定实施方案中，约0.5 mg至约 200 mg、或约0· 5 mg至约150 mg、或约0· 5 mg至约100 mg、或约0· 5 mg至约50 mg、或约 0· 5 mg至约25 mg、或约0· 5 mg至约15 mg、或约0· 5 mg至约10 mg、或约0· 5 mg至约5 mg、或约0. 5 mg至约2. 5 mg、或约0. 5 mg至约1. 5 mg、或约0. 75 mg至约1. 25 mg阿曲生 坦或等价量的其药学上可接受的盐的剂量可以在单一或分份剂量中每天施用于主体。在更 特定的实施方案中，约〇. 5 mg、约0. 75 mg、约1. 0 mg或甚至约1. 25 mg的剂量可以在单一 或分份剂量中每天施用于主体。
[0051] 在这点上，应当指出上述剂量是示例性的，并且不应以限制含义加以考虑，因为特 定剂量或给药方案可以对于特定病或适应症进行优化，以便达到血清总胆固醇、血清LDL 胆固醇或两者中的所需临床上显著的降低。
[0052] 在这些及其他特定实施方案中，本公开内容的药物组合物和给药方案包含约0. 75 mg阿曲生坦或等价量的其药学上可接受的盐，例如盐酸阿曲生坦。
[0053] 除阿曲生坦或其药学上可接受的盐之外，给药方案还可以包括至少一种药学上可 接受的赋形剂，如本文其他地方进一步详述的。
[0054] 在本文指出的特定实施方案的一个或多个中，阿曲生坦的治疗有效量包含上述剂 量之一 /天（即，日剂量)。
[0055] 本文描述的给药方案可以用于治疗易感或者患有各种疾病或适应症的主体。例 如，如先前指出的，在本公开内容的一个或多个实施方案中，可以施用阿曲生坦或其药学上 可接受的盐，以便降低人主体的心血管风险，并且更特别地可以施用以便治疗冠心病、高胆 固醇血症、高脂血症、肾病、慢性肾病、2型糖尿病或蛋白尿。
[0056] 在一个特定实施方案中，本公开内容的给药方案可以用于治疗患有肾病且特别是 糖尿病肾病的主体。有利地，剂量可以进行优化以便限制用阿曲生坦的更高给药方案经历 的不期望的副作用(例如液体潴留、外周性水肿和血压中的临床上相关的变化)。
[0057] 本公开内容的给药方案可以用于治疗患有糖尿病肾病的主体，同时允许其他药剂 以最佳剂量使用，以限制与内皮素受体拮抗剂（ETRA)相关的副作用。例如，利尿剂可以与 阿曲生坦或其药学上可接受的盐结合使用，以控制外周性水肿，而无血压中的临床上相关