的变化。
[0058] 本公开内容的给药方案可以用于治疗患有蛋白尿的主体，并且特别地，它可以用 于治疗患有糖尿病肾病的主体中的蛋白尿，同时允许其他药剂以最佳剂量施用，以治疗慢 性肾病。例如，一种或多种RAAS抑制剂的最大耐受剂量可以与阿曲生坦或其药学上可接受 的盐结合使用，以治疗慢性肾病。
[0059] 在一个方面，给药方案包括包含阿曲生坦浓度和等价量的其药学上可接受的盐的 剂型，如上文叙述的。在一个特定方面，给药方案包括包含约0.25 mg至约250 mg阿曲生 坦或其药学上可接受的盐(或落入其间的任何剂量或剂量范围，如先前指出的）的剂型，并 且更特别地可以包含约〇· 5 mg、约0· 75 mg、约1. 0 mg或约1. 25 mg阿曲生坦或等价量的 其药学上可接受的盐。除阿曲生坦或其药学上可接受的盐之外，剂型还可以包括至少一种 药学上可接受的赋形剂。具体地，所述剂型中的阿曲生坦或其药学上可接受的盐每天(或每 日）递送如本文叙述的剂量(例如约0.75 mg阿曲生坦)。本文描述的剂型可以用于治疗需 要治疗的主体。例如，在一个实施方案中，剂型可以用于治疗患有糖尿病肾病的主体。在另 一个实施方案中，剂型可以用于降低主体中的心血管风险。
[0060] 考虑用于给药方案中的剂型可以是立即释放剂型、缓释剂型或其组合(例如用立 即释放药物包衣层涂覆的缓释剂型)，并且含有治疗有效量和任选的其药学上可接受的盐 和至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0061] 如本文提及的，提供阿曲生坦或其药学上可接受的盐的立即释放、缓释或组合的 立即和缓释的任何剂型均可用于本公开内容的给药方案中。可以使用的此类剂型的实 例包括但不限于基质系统、膜控制系统(其也称为"储库系统")、脉冲释放系统或渗透栗。 这些系统各自在本文中更详细地描述。此类剂型的详细讨论还可以在下述中找到：（i) Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, D. L. Wise 等人， Marcel Dekker，Inc.，New York，New York (2000);和（ii) Tyeaiise 〇/? Delivery, Fundamentals, Optimization, and Applications,^1^ k. Kydonieus, Marcel Dekker，Inc.，New York，New York (1992)〇
[0062] 基质系统（Matrix systems)是本领域技术人员众所周知的。对于本公开内容的 剂型，阿曲生坦或其药学上可接受的盐均质分布在至少一种速率控制机制中，并且任选连 同至少一种药学上可接受的赋形剂。这种混合物可以制备成剂型，例如但不限于粉末、颗粒 齐|J、珠、丸剂、微粒、片剂、微型片剂或团块（agg 1 omerate)。本公开内容还考虑了剂型例如但 不限于粉末、颗粒剂、珠、丸剂、微粒、片剂、微型片剂或团块，可以撒到食物上或溶解于适当 饮料中用于主体食用。本公开内容还考虑了在所述剂型制备后，它可以任选由在本文中更 详细地描述的一个或多个速率控制层和/或一种或多种肠溶包衣包围或涂覆。
[0063] 如本文使用的，术语"至少一种速率控制机制"指控制或调整阿曲生坦从剂型中的 释放速率的试剂。至少一种速率控制机制一般包括惰性、无毒材料，其在使用环境中至少部 分且一般基本上完全易蚀。适合于本公开内容的速率控制机制的材料的选择取决于阿曲生 坦从剂型中的所需释放期，其是本领域技术人员众所周知的。
[0064] 在基质剂型中使用的速率控制机制可以是亲水试剂、疏水试剂或其组合。另 外，速率控制机制可以任选包括任何药学上可接受的赋形剂，其可以帮助调整亲水试剂 和/或疏水试剂的亲水性和/或疏水性。可以使用的亲水试剂包括但不限于纤维素(例 如但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素)、聚环氧乙烷、聚乙二醇 ("PEG")、黄原胶、海藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、丙烯酸的交联均聚物和共聚物以及具 有溶胀和/或凝胶形成特性的其他药学上可接受的物质及其组合。可以使用的疏水试剂 包括但不限于蜡和水不溶性试剂。可以使用的蜡的实例包括但不限于天然和合成蜡，例 如巴西棕榈蜡、蜂蜡、小烛树蜡、石蜡及其组合。水不溶性试剂包括但不限于甲基丙烯酸 铵（ammoniomethacrylate)共聚物(例如 Eudragit? RL100 和 RS100)、纤维素、乙基纤维 素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物(例如Eudragit? NE30D)、微晶纤维素和二碱式磷酸钙及其组合。以包衣或膜形式使用的速率控制机制的实 例包括但不限于乙基纤维素(例如Surelease?和Aquacoat? EO))、甲基丙稀酸铵共聚物 (例如Eudragit? RL30D和RS30D)和甲基丙烯酸酯共聚物（例如Eudragit? NE30D)。
[0065] 本领域技术人员能够测定药学上可接受的赋形剂的类型和量，其对于此类基质剂 型将是合适且适当的。可以用于本公开内容的剂型中的药学上可接受的赋形剂的实例包括 但不限于一种或多种填充剂、粘合剂、润滑剂/助流剂、溶解度增强剂、悬浮剂、甜味剂和/ 或调味剂、防腐剂、缓冲剂、润湿剂、崩解剂、发泡剂、表面活性剂、保湿剂、溶液阻滞剂、吸收 剂、溶剂、其他药学上可接受的添加剂及其组合。
[0066] 可以用于本公开内容中的填充剂包括但不限于淀粉、乳糖、微晶纤维素、蔗糖、葡 萄糖、山梨糖醇、甘露糖醇及其组合。可以使用的填充剂的实例是微晶纤维素，例如Avicel? PH101和Avicel? PH102;乳糖，例如乳糖一水合物、无水乳糖和Pharmatosee DCL21 ;和磷 酸氛1丐例如Emcompress?。
[0067] 可以用于本公开内容中的粘合剂包括但不限于纤维素例如羟丙基甲基纤维素、羟 丙基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和具有粘结特性的其他药学上可接受的物 质。
[0068] 可以用于本公开内容中的润滑剂和助流剂包括但不限于胶体二氧化硅例如 Aerosi 1? 200、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固体聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠、硅胶及 其混合物以及具有润滑或滑动特性的其他物质。
[0069] 可以使用的溶解度增强剂包括但不限于共溶剂例如乙醇或丙二醇、表面活性剂和 聚合物质例如聚山梨糖醇酯、聚亚烷基二醇、泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷酮、和油性脂肪酸及 其甘油单酯或甘油二酯例如亚油酸或甘油单月桂酸酯。
[0070] 可以使用的悬浮剂包括但不限于羧甲基纤维素、硅酸镁铝、黄蓍胶、膨润土、甲基 纤维素和聚乙二醇。
[0071] 可以用于本公开内容中的甜味剂是任何天然或人工甜味剂，例如但不限于蔗糖、 木糖醇、糖精钠、甜蜜素、阿斯巴甜和安赛蜜。调味剂的实例是Magnasweet?、泡泡糖香料、水 果香料等等。
[0072] 可以用于本公开内容中的防腐剂包括但不限于山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对 羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其他酯例如对羟基苯甲酸丁酯、醇例如乙 醇或苯甲醇、酚类化合物例如苯酚或季铵化合物如苯扎氯铵。
[0073] 可以用于本公开内容中的合适缓冲剂包括但不限于磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、琥 珀酸盐和组氨酸缓冲剂。
[0074] 可以用于本公开内容中的湿润剂包括但不限于月桂基硫酸铵和月桂基硫酸钠。
[0075] 可以用于本公开内容中的合适崩解剂包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀 粉、马铃薯淀粉、玉蜀黍淀粉和改性淀粉、琼脂、碳酸钙、碳酸钠、海藻酸、交联羧甲基纤维素 钠、淀粉羟乙酸钠、微晶纤维素及其混合物。
[0076] 可以用于本公开内容中的合适发泡剂是发泡偶联剂（effervescent couple)例如 但不限于有机酸和碳酸盐或碳酸氢盐。合适的有机酸包括但不限于柠檬酸、酒石酸、苹果 酸、富马酸、己二酸、琥珀酸和海藻酸和酸酐和酸式盐。合适的碳酸盐和碳酸氢盐包括但不 限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、L-赖氨酸碳酸盐和精氨 酸碳酸盐。
[0077] 术语"表面活性剂"以其常规含义用于本公开内容中。任何表面活性剂均为合适 的，无论它是两性的、非离子的、阳离子的还是阴离子的。合适的表面活性剂的实例包括但 不限于月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、单月桂酸酯、单棕 榈酸酯、单硬脂酸酯或聚氧乙烯脱水山梨糖醇的另一种酯(例如商购可得的Tweens?，例如 Tween? 20 和 Tween? 80 (ICI Speciality Chemicals))JJ0[^^二辛酯横酸钠（D0SS)、卵 磷脂、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、胆固醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯、泊洛沙姆(例 如泊洛沙姆F68?和F108?，其为环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物）；聚氧乙烯蓖麻油衍生 物或其混合物。
[0078] 可以使用的保湿剂的实例包括但不限于甘油、山梨糖醇、戊醇（pentatol)、聚乙二 醇或丙二醇。
[0079] 可以使用的吸收剂的实例包括但不限于高岭土和膨润土。
[0080] 剂型可以任选由至少一个非速率控制层包围或涂覆。非速率控制层的功能包括但 不限于提供关于活性剂的稳定性，充当加工助剂和/或制剂的美容增强。非速率控制层可 以作为单层、包衣或膜或者多个单层、包衣或膜形成。
[0081] 当剂型含有非速率控制层时，所述非速率控制层可以由一种或多种聚合物以及本 领域已知的其他成分制成，所述其他成分例如但不限于增塑剂、色素/遮光剂、蜡等。可以 使用的聚合物的实例包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯 醇和聚乙二醇。可以使用的增塑剂的实例包括但不限于一种或多种聚乙二醇、甘油、三乙酸 甘油酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯和矿物油。可以使用的色素/遮光剂的实例包括 但不限于水溶性染料(例如日落黄、喹啉黄、赤藓红和酒石黄)、色素(例如铝色淀、氧化钛、 氧化铁和滑石)、和天然产品(例如核黄素、类胡萝卜素、叶绿素、花青素和胭脂红)。可以使 用的蜡的实例包括但不限于石蜡。
[0082] 基质剂型可以使用本领域技术人员众所周知的标准技术进行制备，例如直接掺 合、干法制粒(碾压)、湿法制粒(高剪切制粒)、研磨或筛分、干燥(如果使用湿法制粒)、挤出 /滚圆、造球或压缩、以及任选涂覆。例如，此类剂型可以通过下述进行制备：将阿曲生坦或 其药学上可接受的盐、至少一种速率控制机制和任选的至少一种药学上可接受的赋形剂混 合，以获得粉末掺合物。粉末掺合物随后可以填充到胶囊内或压缩成片剂。另外，可以对粉 末掺合物进一步实施制粒或挤出，并且使用本领域已知的常规技术，颗粒物或挤出物可以 形成为片剂或填充到胶囊内。
[0083] 本公开内容还考虑了例如在填充到胶囊内或压缩成片剂后，本文描述的基质剂型 可以随后用一种或多种肠溶包衣进行涂覆。可以用于此类涂覆的肠溶包衣可以在本文中更 详细地描述。例如，此类剂型可以通过下述进行制备：将阿曲生坦或其药学上可接受的盐和 至少一种药学上可接受的赋形剂混合，以获得粉末掺合物。粉末掺合物随后可以是肠溶包 衣的，可以压缩成可以是肠溶包衣的片剂，或可以填充到可以是肠溶包衣的胶囊内。另外， 使用本领域已知的常规技术，可以对粉末掺合物实施进一步制粒，并且所得到的颗粒物由 肠溶包衣涂覆。所得到的颗粒物随后可以填充到胶囊内，并且使用本领域已知的常规技术， 胶囊由至少一种肠溶包衣进行涂覆。
[0084] 可以用于制备本公开内容的剂型的另一种系统是储库系统。在该系统中，含有或 包含阿曲生坦或其药学上可接受的盐的至少一个核心由至少一种药学上可接受的包衣、层 或膜涂覆或分层。包衣、层或膜及其厚度对从储库到胃肠道的阿曲生坦扩散提供预定抗性。 因此，活性剂从核心逐步释放到胃肠道内，从而提供至少一种活性剂的所需缓释。
[0085] 如上文短暂提及的，用于制备此类剂型的储库系统和方法是本领域众所周知的。 例如两者均通过引用在此并入的美国专利号5, 286, 497和5, 737, 320,描述了此类剂型及 其生产方法。在本公开内容的剂型中，一个或多个核心可以是颗粒、珠、丸剂、微粒、微球体、 微型片剂、片剂或团块。核心可以以各种不同方式进行制备。例如，核心可以包含阿曲生坦 或其药学上可接受的盐和本文先前描述的至少一种速率控制机制、以及任选的本文先前描 述的至少一种药学上可接受的赋形剂的混合物。可替代地，核心可以包含阿曲生坦或其药 学上可接受的盐和任选的至少一种药学上可接受的赋形剂，并且可以进一步由至少一种速 率控制机制包围或涂覆。可替代地，核心可以包含惰性基底，在其上应用阿曲生坦或其药学 上可接受的盐和任选的至少一种药学上可接受的赋形剂。另外，基底可以进一步由至少一 种速率控制机制、至少一个非速率控制层、至少一种肠溶包衣或其任何组合包围或涂覆。
[0086] 任选地，核心还可以含有如本文先前描述的一种或多种非速率控制层。非速率控 制层在制剂中的位置并非关键。例如，非速率控制层可以存在于核心和肠溶包衣或其他聚 合物包衣之间。可替代地，非速率控制层可以包围或涂覆肠溶包衣或其他聚合物包衣。 [0087] 核心可以通过使用本领域已知的常规技术进行生产，例如但不限于直接掺合、干 法制粒(碾压)、湿法制粒(高剪切制粒)、研磨或筛分、干燥(如果使用湿法制粒)、挤出/滚 圆、造球或压缩、以及任选的涂覆。
[0088] 储库系统的第二主要组分是用于控制阿曲生坦从剂型中的释放的至少一种包衣、 层或膜。可以使用的包衣、层或膜的实例是聚合物包衣。可以使用的合适聚合物的实例包 括但不限于乙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素(低、中或高分子量)、乙酸丙酸纤维素、乙 酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、三乙酸纤维素、聚（甲基丙烯酸甲酯)、聚（甲基丙烯 酸乙酯)、聚（甲基丙烯酸丁酯)、聚（甲基丙烯酸异丁酯)、聚（甲基丙烯酸己酯)、聚（甲基丙烯 酸异癸酯)、聚（甲基丙烯酸月桂酯)、聚（甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙 酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八烷基酯)、聚（乙烯)、低密度聚（乙烯)、高密度聚（乙 烯)、聚(丙烯)、聚(环氧乙烷)、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚（乙烯基异丁醚)、聚（乙酸乙烯 酯)、聚(氯乙烯）或聚氨基甲酸酯或其混合物。
[0089] 聚合物包衣可以使用本领域已知的方法和技术应用于核心。合适的涂覆装置 的实例包括流化床包衣机和盘式包衣机。应用技术在下述中更详细地描述：i) polymeric coatings for pharmaceutical compositions,J. ff. McGinity, Marcel Dekker，Inc.，New York，New York( 1997);和 iicoa/jOosi'ii'oftsv Tablets 第 3 卷·编辑 H. A. Lieberman, L. Lachman 和 J. B. Schwartz, Marcel Dekker，Inc., New York，New York 第 77-287 页，（1990)。
[0090] 可以应用于核心的另一种包衣、层或膜是至少一种肠溶包衣。一种或多种肠溶包 衣可以应用于核心上(核心可以含有或不含一个或多个速率控制层、非速率控制层或速率 控制层和非速率控制层的组合)。例如，肠溶包衣可以分散或溶解于水或合适的有机溶剂 中，并且随后喷射到核心上或作为干包衣应用到核心上。任何肠溶包衣均可用于本公开内 容中，包括但不限于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲 基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、丙烯 酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物、乙酸纤维素偏苯三酸酯、虫胶及其组合的溶液或分散体。出于 环境原因，基于水的包衣同样可以用于本公开内容中。可以使用的基于水的包衣的实例包 括但不限于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、丙烯酸 乙酯/甲基丙烯酸共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素及其组合。
[0091] 肠溶包衣可以作为单层或多层形成。包衣的厚度可以由本领域技术人员容易地确 定，但必须足以在胃的酸性环境中保护剂型。
[0092] 一种或多种肠溶包衣可以含有一种或多种药学上可接受的增塑剂（以便获得期望 的机械特性，例如但不限于改善的肠溶包衣柔性和强度)，例如但不限于三乙酸甘油酯、柠 檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鲸蜡醇、聚乙二醇和聚山梨糖醇酯。使用的增塑剂的 类型和量取决于肠溶包衣的预期组成，并且可以由本领域技术人员容易地确定。除一种或 多种增塑剂之外，肠溶包衣还可以含有抗结块剂例如滑石，以及分散剂、着色剂、色素、消泡 剂以及其他药学上可接受的试剂，以增加肠溶包衣的厚度和/或调节或调整酸性胃液扩散 入核心。
[0093] 如果使用一种或多种肠溶包衣，则还可以使用在核心和肠溶包衣之间的包衣(此 类包衣频繁地称为"包底衣")。任何膜形成聚合物均可用作包底衣。例如，可以使用聚合物 例如聚乙烯醇、羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。
[0094] 在渗透栗系统中，核心通过具有至少一个孔口的半透膜包装。半透膜对水可渗透， 但对活性剂不可渗透。当系统暴露于体液时，水将渗透穿过半透膜进入含有渗透赋形剂和 至少一种活性剂的片剂核心内。渗透压在剂型内增加，并且阿曲生坦在使压力平衡的尝试 中通过孔口释放。
[0095] 在更复杂的栗中，核心可以含有多个内部区室。例如，第一区室可以含有至少一种 活性剂，并且第二区室可以含有与流体接触时膨胀的至少一种聚合物。在摄食后，聚合物以 预定速率膨胀成含有活性剂的区室，并且以该速率从剂型中推出阿曲生坦。