中是8 (50.0%)。
[0217] 与安慰剂组（0个主体）相比较，严重不利事件由阿曲生坦1. 25 mg组（37. 5%)中 统计上显著更高百分比的主体经历（P = 0.018)。在阿曲生坦0.5 mg组中无主体经历严重 不利事件。对于超过1个主体报告的唯一不利事件是肺炎（2个主体，12. 5%)。
[0218] 所有严重不利事件均视为与研究药物无关或很可能与研究药物无关。
[0219] 阿曲生坦1.25 mg组中的三个主体（18. 8%)和阿曲生坦0.5 mg组或安慰剂组中 无主体经历导致中断的不利事件。
[0220] 如通过ZOE? Fluid Status Monitor测量的，胸腔生物阻抗中4欧姆的平均值降 低视为胸腔液体过负荷的临床指示。平均胸腔生物阻抗随着时间过去在所有治疗组中均波 动，其中在2个阿曲生坦组中比安慰剂组中具有更大的平均值变化。组无一经历在任何时 间点大于2. 5欧姆的平均值变化（图19)。重要的是，在阿曲生坦治疗组和安慰剂之间不存 在统计上的显著差异，指出在该群体中没有通过阿曲生坦引起的液体潴留的负面效应。
[0221] 该研究中报告的最常见不利事件是外周性水肿。经历外周性水肿的主体百分比在 安慰剂组中是43. 8%，在阿曲生坦0.5 mg组中是31. 3%，并且在阿曲生坦1.25 mg组中是 50. 0%。在基线时，54. 2%的主体未报告水肿。所有3个组中相等百分比的主体在基线时具 有轻度水肿（43. 8%)。
[0222] 水肿持续时间和严重性在组间并非统计上显著不同。
[0223] 在研究期间，与2个阿曲生坦治疗组中的主体相比较，安慰剂组中的主体服用统 计上显著更高的平均每日剂量的噻嗪利尿剂（25 mg相对于阿曲生坦0.5 mg的17.5 mg和 阿曲生坦1. 25 mg的15. 6 mg ;P = 0. 026)，以及更长的平均持续时间（97天相对于阿曲生 坦0· 5 mg的90天和阿曲生坦1. 25 mg的79天）。
[0224] -个主体经历充血性心力衰竭。主体在最后一个剂量阿曲生坦1. 25 mg后7天经 历该事件，与肺性高血压事件同时。研究者将充血性心力衰竭视为很可能与研究药物无关， 并且提供冠状动脉左前降支80% - 90%狭窄的显著冠状动脉疾病的替代病因。四天后，主 体经历冠状动脉狭窄事件，研究者将这视为与研究药物无关，而是与现有高脂血症有关。
[0225] 在第8周，与安慰剂组中-0. 1 kg的平均降低相比较，阿曲生坦1. 25 mg组具有 0.8 kg的平均重量增加，但差异（+0.8 kg)并非统计上显著的。类似地，与安慰剂组中-0.1 kg的平均降低相比较，阿曲生坦0. 5 mg组具有1. 3 kg的平均重量增加，但差异（+1. 4 kg) 并非统计上显著的。
[0226] 相对于安慰剂，在第2周时观察到血红蛋白中的统计上显著的平均值降低，并且 对于阿曲生坦1.25 mg组中在研究自始至终持续。在第4和6周时，在阿曲生坦0.5 mg组 中，血红蛋白中的平均值降低中的差异统计上显著不同于安慰剂。从基线到最终治疗时测 量，在葡萄糖浓度中未发现显著差异(表18)。
[0227] 与安慰剂的总胆固醇和LDL-C中更小的平均值降低以及甘油三酯中的平均增加 相比较，阿曲生坦1. 25 mg治疗导致总胆固醇、LDL-C和甘油三酯中更大的平均值降低。
[0228] 表18.在实施例3的特别感兴趣的变量中从基线到最终治疗时就诊的变化概况
a.基线值由安慰剂的N = 16、阿曲生坦0.5 mg的N = 16和阿曲生坦1.25 mg的N = 16进行计算。 注：与安慰剂的差异的户直来自ANOVA，其中治疗组作为除了重量之外的所有变量的固 定效应，关于其/?自MMRM分析。
[0229] 总之，该实施例证实阿曲生坦0. 5 mg和1. 25 mg未导致与安慰剂相比较在胸腔生 物阻抗中的显著差异。阿曲生坦组中的UACR降低幅度类似于先前两个2b期研究(实施例1 和2)中的那种，尽管由于安慰剂组中出乎意料的效应，主要和次要功效终点两者均未达到 统计显著性。最低剂量的阿曲生坦（0.5 mg)在血压中没有效应。轻度至中度和临床上可 耐受的外周性水肿是最常报告的不利事件，尽管未发现组中的显著差异。安慰剂组中更大 的利尿剂使用可以解释对于安慰剂的UACR、收缩压和eGFR中观察到的一些变化。
[0230] 该实施例还证实了给定剂型的阿曲生坦关于在UACR降低方面的功效和在外周性 水肿方面的安全性两者的不可预测性。虽然实施例1和2证实关于每天1. 25 mg剂量在 UACR中的降低，但该实施例未获得统计上显著的降低。0.5 mg盐酸阿曲生坦的剂量未证实 导致UACR中的统计上的显著降低，导致关于大于0. 5 mg和小于0. 75 mg的阿曲生坦剂量 量的功效的不可预测性。
[0231] 实施例4 关于血清总胆固醇和血清LDL胆固醇，得自上文实施例1和2中详述的研究的数据的 审查，指出相对于两者的基线达到有意义的降低。例如，尽管在12周治疗后，关于接受阿曲 生坦的0. 75 mg剂量的主体，血清总胆固醇和血清LDL胆固醇中的降低不同，但在实施例1 和2中详述的研究两者的平均值为大约14%。
[0232] 因此，如在收集后进一步审查得自这些研究的数据和每个研究中的主体亚群鉴定 为接受或服用与阿曲生坦剂量（0.75 mg或1.25 mg剂量)组合的抑制素。组合与阿曲生坦 对来自该亚群的每个研究的血清总胆固醇和血清LDL胆固醇的影响有关的数据，并且对于 血清总胆固醇和血清LDL胆固醇各自计算新的平均(平均值)基线以及经过研究的时间段与 之相对的变化。为了比较的目的，组合关于未接受或服用抑制素的主体的每个研究的与阿 曲生坦对血清总胆固醇和血清LDL胆固醇的影响有关的数据，并且还对于血清总胆固醇和 血清LDL胆固醇各自计算新的平均(平均值）基线以及经过研究的时间段与之相对的变化。 结果在下表19中报告。
[0233] 表19.来自实施例1和2的研究接受抑制素的主体亚群与基线的变化
[0234] 表X中报告的结果指出接受抑制素和0. 75 mg阿曲生坦的那些主体经历LDL胆固 醇中的15%降低和总胆固醇中的10%降低。类似结果在未接受抑制素的那些主体中观察到 (分别为13%和9%降低）。这些结果提示在阿曲生坦和脂质降低之间可见的关联不依赖于 抑制素的使用。
[0235] 实施例5 在实施例中，临床前动物模型用于评估阿曲生坦和ARB是否引起协同降压作用。
[0236] 基于现有技术，例如 Mohanan 等人，TRC120038, a Novel Dual AT (1) /ET (A) Receptor Blocker for Control of Hypertension, Diabetic Nephropathy, and Cardiomyopathy in ob-ZSFl Rats. International Journal of Hypertension，第 2011 卷，Article ID 751513,12页，2011，此类协同降压作用将是预期且预测的。Mohanan等人 注意到在高血压主体中，血管紧张素 II和内皮素以涉及密切相关的途径的方式参与增加 血压（BP)和诱导终末器官损害。在使用肥胖Zucker高血压脂肪大鼠（ob-ZSFl)的糖尿病 肾病（2型糖尿病)的这种模型中，ARB坎地沙坦产生平均血压中的显著降低。TRC120038是 双重作用拮抗剂，抑制血管紧张素 II受体(ATI)和内皮素 A型受体两者。在ob-ZSFl模型 中，双重拮抗剂TRC120038产生平均血压中的更显著降低，证实组合ARB/ET-A机制的协同 降压作用。
[0237] 这种协同降压作用在临床研究中加以证实，其中内皮素 A型受体拮抗剂BQ-123与 ACE 抑制剂依那普利组合施用。Goddard 等人，Endothelin A receptor antagonism and angiotensin-converting enzyme inhibition are synergistic via an endothelin B receptor-mediated and nitric oxide-dependent mechanism. J Am Soc Nephrol. 15 (10):2601-10 (2004)。平均动脉压通过BQ-123降低，在ACE抑制期间加倍的效应。关于 单独的BQ-123的平均曲线下面积+/- SEM为-2. 3 mmHg +/- 1.8%，并且对于BQ-123加上 依那普利，它是-5. 1 mmHg +/- 1. 1%，其中相对于安慰剂P〈 0. 05。
[0238] 进行临床前研究以测定当与ARB组合施用时，阿曲生坦是否显示出协同降压作 用。ARB，氯沙坦（10 mg/kg/天)，对ob-ZSFl大鼠（由Mohanan等人使用的相同模型)施用共 12周，并且观察到在平均动脉压（MAP)中的显著降低。单独以1.5 mg/kg/天或5 mg/kg/ 天的阿曲生坦并非显著影响平均动脉压。当阿曲生坦（1.5 mg/kg/天）与氯沙坦（10 mg/ kg/天）组合时，产生的MAP降低当与氯沙坦单独施用时的MAP降低大约相同。相应地，这 项临床前研究证实在阿曲生坦和氯沙坦之间不存在降压协同作用。
[0239] 实施例6 图20显示仅基于2A期研究（NCT00920764)，使用通过统计分析开发的关于水肿风险 (黑色方块）的建模数据的曲线图。该曲线图通过重叠受体占据数据进行制备。（还参见下 表 20)。
[0240] 如果水肿通过针对以高剂量的ETBR的脱靶活性引起，则预期可见仅在更高剂量 时开始获得的水肿风险。相反，它跨越ETAR受体占据曲线按比例上升。在Kohan等人， Addition of Atrasentan to Renin-Angiotensin System Blockade Reduces Albuminuria in Diabetic Nephropathy. J. Am Soc Nephrol 22:763-72 (2011)中，作者得出结论选择 性ETAR (阿曲生坦）可以避免对于更少选择性的内皮素拮抗剂可见的水肿。然而，该理论 看起来未得到相同2011论文中报告的数据支持。
[0242] 实施例7 将上文实施例1和2中讨论的lib期研究中收集的数据合并，且就组合的主体群体（N =211)进一步分析。
[0243] 图21是关于合并的主体群体的人口统计信息概况，包括关于三个治疗组（即，安 慰剂（N = 50)、阿曲生坦0.75 mg (N = 78)和阿曲生坦1.25 mg (N = 83)治疗组）各自 的人口统计信息。
[0244] 图22包含关于组合的主体群体内的下述亚组在UACR中的几何平均值变化百分比 的条形图描述：（a)UACR < 1000 mg/g相对于UACR多1000 mg/g, (b)男性相对于女性， (c)年龄< 65相对于年龄多65,和（d)具有抑制素的同时治疗相对于没有具有抑制素的同 时治疗。
[0245] 图23包含经过12周治疗期加上治疗中断后的30天时期，关于组合主体群体的平 均总胆固醇、平均LDL胆固醇、平均HDL胆固醇和平均甘油三酯值（mg/dL)的图形描绘。
[0246] 该书面说明书使用实施例来公开且举例说明某些实施方案，包括最佳模式，并且 还允许本领域技术人员实践此类实施方案。专利范围由权利要求限定，并且可以包括本领 域技术人员想到的其他实施例或主题。此类其他实施例或主题预期在权利要求的范围内， 如果它们具有与权利要求的文字语言并无不同的结构要素，或如果它们包括与权利要求的 文字语言具有无实质差异的等价结构要素。
【主权项】
1. 一种降低人主体中的心血管风险的方法，所述方法包括施用阿曲生坦或其药学上可 接受的盐，其量足以实现下述之一或两者中的约5%或更多的降低：（a)相对于所述主体的 基线血清总胆固醇的血清总胆固醇，和（b)相对于所述主体的基线血清LDL胆固醇的血清 LDL胆固醇。2. 权利要求1的方法，其中对于（a)相对于所述主体的基线血清总胆固醇的血清总胆 固醇，和（b)相对于所述主体的基线血清LDL胆固醇的血清LDL胆固醇两者实现降低。3. 前述权利要求之一的方法，其中给所述主体施用阿曲生坦的药学上可接受的盐。4. 权利要求3的方法，其中给所述主体施用的所述药学上可接受的盐是盐酸阿曲生 坦。5. 前述权利要求之一的方法，其中相对于所述主体的基线血清总胆固醇，血清总胆固 醇降低约10%或更多。6. 权利要求5的方法，其中相对于所述主体的基线血清总胆固醇，所述血清总胆固醇 降低约15%或更多。7. 权利要求6的方法，其中相对于所述主体的基线血清总胆固醇，所述血清总胆固醇 降低约20%或更多。8. 权利要求1的方法，其中相对于所述主体的基线血清总胆固醇，所述血清总胆固醇 降低约10%至约25%。9. 权利要求8的方法，其中相对于所述主体的基线血清总胆固醇，所述血清总胆固醇 降低约15%至约25%。10. 前述权利要求之一的方法，其中相对于所述主体的基线血清LDL胆固醇，血清LDL 胆固醇降低约10%或更多。11. 权利要求10的方法，其中相对于所述主体的基线血清LDL胆固醇，所述血清LDL胆 固醇降低约15%或更多。12. 权利要求11的方法，其中相对于所述主体的基线血清LDL胆固醇，所述血清LDL胆 固醇降低约20%或更多。13. 权利要求10的方法，其中相对于所述主体的基线血清LDL胆固醇，所述血清LDL胆 固醇降低约10%至约25%。14. 权利要求13的方法，其中相对于所述主体的基线血清LDL胆固醇，所述血清LDL胆 固醇降低约15%至约25%。15. 前述权利要求之一的方法，其中相对于基线，血清总胆固醇降低约10 mg/dL或更 多。16. 权利要求15的方法，其中相对于基线，血清总胆固醇降低约20 mg/dL或更多。17. 权利要求15的方法，其中相对于基线，血清总胆固醇降低约10 mg/dL至约25 mg/ dL〇18. 权利要求17的方法，其中相对于基线，血清总胆固醇降低约15 mg/dL至约25 mg/ dL〇19. 前述权利要求之一的方法，其中相对于基线，血清LDL胆固醇降低约10 mg/dL或更 多。20. 权利要求19的方法，其中相对于基线，血清LDL胆固醇降低约20 mg/dL或更多。21. 权利要求19的方法，其中相对于基线，血清LDL胆固醇降低约10 mg/dL至约25 mg/dL〇22. 权利要求21的方法，其中相对于基线，血清LDL胆固醇降低约15 mg/dL至约25 mg/dL〇23. 前述权利要求之一的方法，其中给所述主体施用约0. 25 mg至约250 mg阿曲生坦 或其药学上可接受的盐。24. 权利要求23的方法，其中给所述主体施用约0. 5 mg至约200 mg阿曲生坦或其药 学上可接受的盐。25. 权利要求24的方法，其中给所述主体施用约0. 5 mg至约100 mg阿曲生坦或其药 学上可接受的盐。26. 权利要求25的方法，其中给所述主体施用约0. 5 mg至约50 mg阿曲生坦或其药学 上可接受的盐。27. 权利要求26的方法，其中给所述主体施用约0. 5 mg至约25 mg阿曲生坦或其药学 上可接受的盐。28. 权利要求27的方法，其中给所述主体施用约0. 5 mg至约10 mg阿曲生坦或其药学 上可接受的盐。29. 权利要求28的方法，其中给所述主体施用约0. 5 mg至约I. 5 mg阿曲生坦或其药 学上可接受的盐。30. 权利要求29的方法，其中给所述主体施用约0. 75 mg至约1. 25 mg阿曲生坦或其 药学上可接受的盐。31. 权利要求30的方法，其中给所述主体施用约0. 75 mg阿曲生坦或其药学上可接受 的盐。32. 前述权利要求之一的方法，其中给所述主体每天施用阿曲生坦或其药学上可接受 的盐。33. 前述权利要求之一的方法，其进一步包括给所述主体施用治疗有效量的HMG-CoA 还原酶抑制剂。34. 权利要求33的方法，其进一步包括给所述主体施用治疗有效量的抑制素。35. 前述权利要求之一的方法，其中所述主体易感或患有选自下述的疾病：冠心病、高 胆固醇血症、高脂血症、肾病、慢性肾病、糖尿病和蛋白尿。36. 权利要求35的方法，其中所述主体易感或患有高胆固醇血症。37. 权利要求35的方法，其中所述主体易感或患有高脂血症。38. 权利要求35的方法，其中所述主体易感或患有糖尿病。39. 权利要求38的方法，其中所述主体患有2型糖尿病。
【专利摘要】本公开内容涉及通过施用阿曲生坦或其药学上可接受的盐用于降低人主体中的心血管风险的方法，所述阿曲生坦或其药学上可接受的盐的量足以实现下述之一或两者中的约5%或更多的降低：（a）相对于主体的基线血清总胆固醇的血清总胆固醇，和（b）相对于主体的基线血清LDL胆固醇的血清LDL胆固醇。
【IPC分类】A61K45/06, A61K31/4025, A61P9/00, A61P3/06
【公开号】CN105246512
【申请号】CN201480032387
【发明人】B.科尔克雷斯波, D.安德烈斯, P.J.布伦南, J.C.施托尔岑巴赫
【申请人】艾伯维公司
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2014年4月30日
【公告号】CA2909871A1, EP2991680A1, US20160074363, WO2014179453A1