一种用于治疗肌萎缩性侧索硬化症的β受体阻滞剂的S-对映体富集组合物的制作方法
【专利说明】-种用于治疗肌萎缩性侧索硬化症的P受体阻滞剂的S-对映体富集组合物 相关申请的交叉引用
[0001] 本申请要求于2013年3月14日提交申请的美国临时专利申请序列号61/786, 235 的优先权权益，在此W引用的方式将其全部并入到本文中。
技术领域
[0002] 本发明设及0受体阻滞剂或其药学上可接受的盐的S-对映体富集组合物W及该 组合物的用途，包括用于治疗肌萎缩性侧索硬化症的0受体阻滞剂组合物的用途。0受体 阻滞剂可W是氧締洛尔或其药学上可接受的盐。 技术背景
[0003] 肌萎缩性侧索硬化症（amyotro地iclateralsclerosis,AL巧包括一系列神经 变性综合症，特点是大脑和脊髓中的运动神经元的进行性肌肉麻搏反射退化。ALS是最常 见的神经变性疾病之一，其发病率为每100, 000人中1至2个人，其患病率为每100, 000 个人中4至6个人；多达30, 000个美国人在任何给定时刻患有运种疾病（WormsPM.，化e epidemiologyofmotorneurondisease:areviewofrecentstudies.JNeurolSci 2001,191:3-9)。男性发病率高于女性（1.6:1)。5-10%的患者有ALS阳性家族史，最常见 的是常染色体显性遗传模式。ALS是一种成熟的成年人的疾病，其发病的平均年龄为55岁， 且其发病频率随年龄而增加，直到75岁。全部患者中的50 %在最初=年内死于第一临床表 现。除了年龄或阳性家族史W外，已将许多因素和环境毒素作为危险因素而进行了进一步 研究。吸烟者和足球运动员具有相对高的患病危险性，尤其是意大利人和海湾战争中的老 兵。
[0004] 氧締洛尔是一种具有一定的内在拟交感活性的非选择性0受体阻滞剂。由于其 0受体阻滞剂的作用，氧締洛尔已用于治疗各种疾病，如屯、绞痛、异常屯、脏节律和高血压。 氧締洛尔是亲脂性的，且比其他水溶性更高的P受体阻滞剂更容易穿越血脑屏障。其结果 是，相比于其他0受体阻滞剂，氧締洛尔与CNS相关副作用的更高发病率相关，但也具有更 中屯、的CNS作用模式。
[0005] 本文提到的所有出版物、专利、专利申请W及公布的专利申请的公开内容在此W 引用的方式全部被并入到本文中。
【发明内容】
[0006] 本发明设及0受体阻滞剂或其药学上可接受的盐的S-对映体富集组合物W及该 组合物的用途，包括用于治疗肌萎缩性侧索硬化症的0受体阻滞剂组合物的用途。0受体 阻滞剂可W是氧締洛尔或其药学上可接受的盐。
[0007] 本发明公开的内容在一些实施方式中提供了一种用于治疗患有肌萎缩性侧索硬 化症的个体的肌萎缩性侧索硬化症的方法，包括给个体施用有效量的由0受体阻滞剂或 其药学上可接受的盐组成的组合物，其中e受体阻滞剂具有一个手性中屯、，且该组合物对 于S-对映体是对映体富集的。
[0008]本发明公开的内容在一些实施方式中提供了一种用于延长患有肌萎缩性侧索硬 化症的个体的生存期的方法，包括给个体施用有效量的由0受体阻滞剂或其药学上可接 受的盐组成的组合物，其中0受体阻滞剂具有一个手性中屯、，且该组合物对于S-对映体是 对映体富集的。
[0009]本发明公开的内容在一些实施方式中提供了一种用于延缓患有肌萎缩性侧索硬 化症的个体的肌萎缩性侧索硬化症的发展的方法，包括给个体施用有效量的由0受体阻 滞剂或其药学上可接受的盐组成的组合物，其中P受体阻滞剂具有一个手性中屯、，且该组 合物对于S-对映体是对映体富集的。
[0010] 本发明公开的内容在一些实施方式中提供了一种用于防止患有肌萎缩性侧索硬 化症的个体的瘦体重减轻的方法，包括给个体施用有效量的由0受体阻滞剂或其药学上 可接受的盐组成的组合物，其中P受体阻滞剂具有一个手性中屯、，且该组合物对于S-对映 体是对映体富集的。
[0011] 本发明公开的内容在一些实施方式中提供了一种用于防止患有肌萎缩性侧索硬 化症的个体的肌肉萎缩的方法，包括给个体施用有效量的由0受体阻滞剂或其药学上可 接受的盐组成的组合物，其中P受体阻滞剂具有一个手性中屯、，且该组合物对于S-对映体 是对映体富集的。
[0012] 本发明公开的内容在一些实施方式中提供了一种用于提高患有肌萎缩性侧索硬 化症的个体的生活品质的方法，包括给个体施用有效量的由0受体阻滞剂或其药学上可 接受的盐组成的组合物，其中P受体阻滞剂具有一个手性中屯、，且该组合物对于S-对映体 是对映体富集的。
[0013]在一些实施方式中，0受体阻滞剂是氧締洛尔或其药学上可接受的盐。在一些 实施方式中，0受体阻滞剂是氧締洛尔或其药学上可接受的盐，其中组合物对于S-氧締 洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，组合物包含对映体过量至少约50%的S-氧締 洛尔。在一些实施方式中，组合物包含对映体过量至少约80 %的S-氧締洛尔。在一些实 施方式中，组合物包含对映体过量至少约99%的S-氧締洛尔。在一些实施方式中，组合 物包含对映体过量至少99. 9%的S-氧締洛尔。在一些实施方式中，肌萎缩性侧索硬化症 是一种散发性肌萎缩性侧索硬化症。在一些实施方式中，肌萎缩性侧索硬化症是一种家族 性肌萎缩性侧索硬化症。在一些实施方式中，肌萎缩性侧索硬化症是一种西太平洋肌萎缩 性侧索硬化症。在一些实施方式中，肌萎缩性侧索硬化症是一种少年肌萎缩性侧索硬化 症。在一些实施方式中，肌萎缩性侧索硬化症是一种Hiramaya疾病。在一些实施方式中， 肌萎缩性侧索硬化症是进行性延髓麻搏症（progressivebu化arpalsy,PBP)、进行性肌 肉萎缩症（progressivemus州Iaratro地y,PMA)、原发性侧索硬化症（primarylateral sclerosis,PLS)、或设及到多系统的ALS症。在一些实施方式中，组合物被口服。在一些实 施方式中，S-氧締洛尔在组合物中的量为每天约SOmg至约160mg。在一些实施方式中，组 合物被每天施用或每天两次施用。
[0014]本发明公开的内容在一些实施方式中提供了一种装有药物组合物的试剂盒、W及 一种用于治疗肌萎缩性侧索硬化症的药学上可接受的载体，所述药物组合物包含一种由0 受体阻滞剂或其药学上可接受的盐组成的组合物，其中e受体阻滞剂具有一个手性中屯、， 且所述组合物对于S-对映体是对映体富集的。在一些实施方式中，0受体阻滞剂是氧締 洛尔。
【附图说明】
[0015] 图1是B6SJkTg(S0Dl*G93A)IGur/JALS转基因小鼠的临床症状评估图表。
[0016] 图2显示施用了S-氧締洛尔或安慰剂（Plac)的小鼠种群的生存百分比。种群的 样品数量用"n"表示。
[0017] 图3显示施用了S-氧締洛尔、S-吗I噪洛尔或安慰剂的小鼠种群的生存百分比。种 群的样品数量用"n"表示，"皿"是指危险比，"Cl"是指置信区间，"95%Cl"是指95%置信 区间，"P"是指P值。
[0018]图4显示施用了S-氧締洛尔（SOXio)、R-氧締洛尔（roxlO)、氧締洛尔（0x20)、利 鲁挫（riluzole)、屯、得安（prop)或安慰剂（Plac)的小鼠种群的生存百分比。种群的样品 数量用"n"表示，"皿"是指危险比，"Cl"是指置信区间，"95%Cl"是指95%置信区间/V' 是指P值。
[001引图5显示施用了各种剂量的S-氧締洛尔、S-吗I噪洛尔或安慰剂的小鼠种群在ALS症发病后的每个生存天里的体重变化。种群的样品数量用"n"表示。
[0020] 图6显示施用了S-氧締洛尔或安慰剂的小鼠种群的瘦体重变化（W克（"g")为 单位）。
[0021] 图7显示施用了S-氧締洛尔、S-吗I噪洛尔或安慰剂的小鼠种群在ALS症发病后 的每个生存天里的瘦体重变化。星号（*)表示相对于安慰剂，P<〇. 05。
[002引图8显示施用了安慰剂的小鼠种群的用瞒肌质量（W克（"g")为单位）。
[0023] 图9显示施用了S-氧締洛尔的小鼠种群的脾肠肌质量（W克（"g")为单位）。
[0024] 图10显示施用了安慰剂的小鼠种群的腔骨前肌质量（W克（"g")为单位）。
[0025] 图11显示施用了S-氧締洛尔的小鼠种群的腔骨前肌质量（W克（"g")为单 位）。
[0026] 图12显示施用了S-氧締洛尔或安慰剂的小鼠种群的脂肪质量变化（W克（"g") 为单位）。
[0027] 图13显示施用了S-氧締洛尔、S-吗I噪洛尔或安慰剂的小鼠种群在ALS症发病后 的每个生存天里的脂肪质量变化。星号（*)表示相对于安慰剂，P<〇. 05。
[002引图14显示施用了S-氧締洛尔、力如太、屯、得安、氧締洛尔（外消旋）或R-氧締洛 尔的小鼠种群的生存百分比。种群的样品数量用"n"表示。
[002引图15显示施用了S-氧締洛尔、力如太、屯、得安、氧締洛尔（外消旋）或R-氧締洛 尔的雄性小鼠种群的生存百分比。种群的样品数量用"n"表示。
[0030]图16显示施用了S-氧締洛尔、力如太、屯、得安、氧締洛尔（外消旋）或R-氧締洛 尔的雌性小鼠种群的生存百分比。种群的样品数量用"n"表示。
[00引]图17显示施用了S-氧締洛尔、力如太、屯、得安、氧締洛尔（外消旋）或R-氧締洛 尔的小鼠种群从得分1至得分2的疾病发展变化。
[00础图18显示施用了S-氧締洛尔、力如太、屯、得安、氧締洛尔（外消旋）或R-氧締洛 尔的小鼠种群从得分2至得分3的疾病发展变化。
[003引图19显示施用了S-氧締洛尔、力如太、屯、得安、氧締洛尔（外消旋）或R-氧締洛 尔的小鼠种群从得分1至得分3的疾病发展变化。
[0034] 图20A显示施用了S-氧締洛尔、R-氧締洛尔或力如太（rilutek)的小鼠种群的 体重变化。图20B显示施用了S-氧締洛尔、R-氧締洛尔或力如太的雄性小鼠种群的体重 变化。图20C显示施用了S-氧締洛尔、R-氧締洛尔或力如太的雌性小鼠种群的体重变化。 图20D显示施用了S-氧締洛尔、R-氧締洛尔或力如太的小鼠种群的瘦体重变化。图20E显 示施用了S-氧締洛尔、R-氧締洛尔或力如太的雄性小鼠种群的瘦体重变化。图20F显示施 用了S-氧締洛尔、R-氧締洛尔或力如太的雌性小鼠种群的瘦体重变化。图20G显示施用了 S-氧締洛尔、R-氧締洛尔或力如太的小鼠种群的脂肪质量变化。图20H显示施用了S-氧 締洛尔、R-氧締洛尔或力如太的雄性小鼠种群的脂肪质量变化。图201显示施用了S-氧 締洛尔、R-氧締洛尔或力如太的雌性小鼠种群的脂肪质量变化。种群的样品数量用"n"表 /J、-O
[0035] 图21A显示在研究终点施用了S-氧締洛尔、R-氧締洛尔或力如太的小鼠种群的 屯、脏质量。图21B显示在研究终点施用了S-氧締洛尔、R-氧締洛尔或力如太的雄性小鼠 种群的屯、脏质量。图21C显示在研究终点施用了S-氧締洛尔、R-氧締洛尔或力如太的雌 性小鼠种群的屯、脏质量。图21D显示在研究终点施用了S-氧締洛尔、R-氧締洛尔或力如 太的小鼠种群的脾肠肌重量。图21E显示在研究终点施用了S-氧締洛尔、R-氧締洛尔或 力如太的雄性小鼠种群的脾肠肌重量。图21F显示在研究终点施用了S-氧締洛尔、R-氧 締洛尔或力如太的雌性小鼠种群的脾肠肌重量。图21G显示在研究终点施用了S-氧締洛 尔、R-氧締洛尔或力如太的小鼠种群的腔骨肌重量。图21H显示在研究终点施用了S-氧 締洛尔、R-氧締洛尔或力如太的雄性小鼠种群的腔骨肌重量。图211显示在研究末尾施用 了S-氧締洛尔、R-氧締洛尔或力如太的雌性小鼠种群的腔骨肌重量。种群的样品数量用 "n"表示。
【具体实施方式】
[0036] 本发明提供了用于对患有肌萎缩性侧索硬化症的个体取得有益治疗效果的一种 0受体阻滞剂的S-对映体富集组合物的用途，例如治疗肌萎缩性侧索硬化症、延长生存 期、防止瘦体重减轻、提高生活品质、W及/或治疗肌肉萎缩。在0受体阻滞剂或其药学上 可接受的盐的S-对映体富集组合物中，0受体阻滞剂或其药学上可接受的盐具有一个手 性中屯、，且所述组合物对于S-对映体是对映体富集的。因此，如本文所用，"0受体阻滞剂 的S-对映体富集组合物"是指具有一个手性中屯、的0受体阻滞剂，且所述组合物对于S-对 映体是对映体富集的。在一些实施方式中，P受体阻滞剂是氧締洛尔或其药学上可接受的 ±h rm.O
[0037] 本发明是WW下惊人的发现为基础的：在使用一种肌萎缩性侧索硬化症动物模型 的实验中，S-氧締洛尔显著延长了患有肌萎缩性侧索硬化症的动物的生存期。还对组合物 在保留动物瘦体重和防止动物体重减轻方面的其他影响进行了观察。至少，运些影响表明， S-氧締洛尔对于治疗肌萎缩性侧索硬化症和延长生存期是有效的。
[0038] 因此，本发明一方面提供了一种用于治疗患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的肌萎 缩性侧索硬化症、延长该个体的生存期、防止其瘦体重减轻、预防和/或治疗其肌肉萎缩、 或提高其生活品质的方法，包括给该个体施用有效量的0受体阻滞剂或其药学上可接受 的盐的S-对映体富集组合物。在一些实施方式中，0受体阻滞剂是氧締洛尔或其药学上 可接受的盐。
[0039] 本发明还提供了对于本文描述的方法有用的试剂盒、单位剂量、药物和制品。 定义
[0040] 下文中的术语具有W下含义，除非另有说明。任何未定义的术语具有其领域公认 的含义。
[00川如本文所用，"治疗/处理（treatment)"或"治疗/处理（treating)"是一种用于 获得包括临床结果在内的有益或期望结果的方式。对于本发明的目的，有益的或期望的临 床结果包括一但不限于一W下一种或多种：缓解由疾病导致的一种或多种症状，减轻疾病 的程度，稳定病情（例如，预防或延缓疾病的恶化），预防或延缓疾病的传播（例如，转移）， 预防或延缓疾病的复发，延迟或减慢疾病的发展，改善疾病的状况，（部分地或完全地）缓 解疾病，减少治疗疾病所需的一种或多种其他药物的剂量，延缓疾病的发展，提高生活品 质，W及/或延长生存期。"治疗/处理（treatment)"也涵盖减少肌萎缩性侧索硬化症的 病理结果。本发明的方法关注到运些治疗方面中的任何一个或多个。
[0042] 术语"个体"是指哺乳动物，且包括一但不限于一人、牛、马、猫、犬、晒齿类动物或 灵长类动物。在一些实施方式中，个体是指人。
[0043] 如本文所用，一"处境危险"的个体是指面临患上肌萎缩性侧索硬化症的危险的个 体。一"处境危险"的个体可W患有或未患有可检测的疾病，且在采用本文描述的治疗方法 之前可W已显示出或未显示出可检测的疾病。"处境危险"表明该个体具有一种或多种所谓 的危险因素，运些因素是与肌萎缩性侧索硬化症的发展相关的可测量参数。相比于不具有 运些危险因素的个体，具有一个或多个运些危险因素的个体具有发展肌萎缩性侧索硬化症 的更高可能性。
[0044] 如本文所用，"延缓"疾病的发展是指延迟、阻碍、减慢、阻止、稳定和/或推迟疾病 的发展。取决于病史和/或被治疗的个体，运种延缓可具有不同的时间长短。对本领域技术 人员显而易见的是，充分或显著的延缓实际上可包括预防，因为运未使个体的疾病发展。一 种"延缓"疾病发展的方法是指，相比于未使用该方法，该方法能够在一给定的时间范围内 降低疾病发展的可能性和/或减弱疾病的程度。运样的比较通常是W临床研究为基础的， 且使用统计上显著大量的受试者。
[0045]如本文所用，"组合疗法"是指第一药剂与另一药剂一起被施用。"与......一起" 是指在施用了一种治疗方式W外还施用了另一种治疗方式，例如对于同一个体，除了施用 其他药剂W外，还施用了本文描述的一种纳米粒子组合物。运样，"与......一起"是指在 对个体施用一种治疗方式之前、之中或之后，还施用了另一种治疗方式。运样的组合被认为 是单一治疗方法或方案的一部分。
[0046] 本文使用的术语"有效量"是指足W治疗特定不适、病症或疾病的化合物或组合物 的量，例如改善、缓解、减轻和/或延缓其一种或多种症状。就肌萎缩性侧索硬化症而言，有 效量包括足W预防或延缓与肌萎缩性侧索硬化症有关的其他不期望症状的量。在一些实施 方式中，有效量是指足W延缓疾病发展的量。在一些实施方式中，有效量是指足W预防或延 缓疾病复发的量。有效量可在一次或多次治疗中被施用。
[0047] 如本文所用，术语"同时施用"是指在一组合疗法中的第一疗法和第二疗法在不超 过约15min的时间间隔内被施用，例如时间间隔不超过约10、5或Imin。当第一和第二疗法 被同时施用时，第一和第二疗法可被施用在同一组合物上（例如，一种施用了第一和第二 疗法的组合物），或被施用在不同的组合物上（例如，被施用在一种组合物上的第一疗法和 被施用在另一种组合物上的第二疗法）。
[004引如本文所用，术语"依次施用"是指在一组合疗法中的第一疗法和第二疗法在不超 过约15min的时间间隔内被施用，例如时间间隔超过约20、30、40、50、60min或更长时间。无 论是第一疗法还是第二疗法，都可被首先施用。第一和第二疗法被施用在不同的组合物上， 运些组合物可被装在相同或不同的包装或试剂盒中。
[0049] 如本文所用，术语"同时施用"是指在一组合疗法中第一疗法和第二疗法被相互重 畳施用。
[0050] 如本文所用，"药学上可接受的"或"药理学上可相容的"的材料是指一种不是在生 物学上或其它方面不期望的材料，例如该材料可被渗入到施用给一个体的药物组合物中， 且未引起任何显著的不期望的生物效应，或未W-种有害的方式与其所在组合物中的任何 其他成分互相作用。药学上可接受的载体或赋形剂优选已符合毒理学和生产测试所要求的 标准，W及/或被包括在由美国食品药物管理局制定的非活性成分指南内。
[0051] 如本文所用，"不良事件"或"AH"是指在施用了一市售药品的个体或在参加了临床 试验且施用了一研究中或非研究中的药剂的个体身上发生的任何不幸的医疗事件。
[0052] 术语"异构体"或"立体异构体"是指其化学组成相同、但其原子或基团在空间中 排列不同的化合物。
[005引术语"手性"分子是指不可与其镜像完全重合的分子，而术语"非手性"分子是指 可与其镜像完全重合的分子。
[0054] 术语"非对映体"是指具有两个或更多个不对称中屯、的立体异构体，且其分子非互 为镜像。
[0055] 术语"对映体"是指一种化合物的两种互为不可重合镜像的立体异构体。两种对 映体的等摩尔混合物被称为"外消旋混合物"或"外消旋体"。
[0056] 术语"对映体富集"是指外消旋混合物（即按比例50/50混合的对映体）已被纯 化，使得一种对映体在所述化合物总量中的比例高于50%。例如，对于S-氧締洛尔而言的 对映体富集组合物是指一种其中超过50%的氧締洛尔是氧締洛尔的S-对映体（S-氧締洛 尔）的组合物。
[0057] 组合物的对映体富集度可由"对映体过量（enantiomericexcess)"值或ee值确 定。"对映体过量"值表示一种对映体多出另一种对映体的百分比。例如，具有S-氧締洛 尔与R-氧締洛尔的75:25混合物的组合物的ee值为75% -25% = 50%，而50:50外消旋 混合物的ee值为50% -50%= 0%。ee值将是从0%至100%的数字，0%是指外消旋，而 100%是指纯的单一对映体。
[0058] 术语"药学上可接受的盐"是指一种可W施用给诸如哺乳动物之类的受试者的盐 (一种对于给定剂量方案而言具有可接受的哺乳动物安全性的具有抗衡离子的盐）。运些 盐可衍生自药学上可接受的无机或有机碱，W及衍生自药学上可接受的无机或有机酸。"药 学上可接受的盐"是指化合物的药学上可接受的盐，运些盐衍生自现有技术中公知的各种 有机和无机抗衡离子，例如钢、钟、巧、儀、锭、四烷基锭离子等；所