述盐的分子可包含碱性官 能团，可W是一种有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氨漠酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、苯横酸盐、 甲横酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
[0059] 术语"其盐"是指当酸的质子被阳离子一如金属阳离子或有机阳离子等一置换时 形成的化合物。在适用的情况下，该盐是一种药学上可接受的盐，虽然运对于不是用于施用 给受试者的中间化合物的盐而言是不要求的。例如，本发明化合物的盐包括那些通过无机 或有机酸的质子化而形成阳离子的化合物的盐，且无机或有机酸的共辆碱成为该盐的阴离 子组分。
[0060] "溶剂化物"是指一种由溶剂分子与溶质分子或离子组合而形成的复合物。溶剂可 W是有机化合物、无机化合物、或二者的混合物。溶剂的一些例子包括一但不限于一甲醇、 N，N-二甲基甲酯胺、四氨巧喃、二甲基亚讽和水。当溶剂是水时，所形成的溶剂化物是水合 物。
[0061] 应理解的是，术语"或其盐或溶剂化物"意在包括所有排列方式的盐和溶剂化物， 所述溶剂化物例如可W是本发明化合物的药学上可接受的盐的溶剂化物。
[0062]如本文所用，"与......一起"是指在施用了一种治疗方式W外还施用了另一种治 疗方式。运样，"与......一起"是指在对个体施用了一种治疗方式之前、之中或之后，还施 用了另一种治疗方式。
[006引如在本文和所附权利要求中所用，单数形式"一 / 一个（a/an)"和"运个/该 (the)"包括复数含义，除非上下文另有明确说明。
[0064] 在本文中用"大约/约"修饰一数值或参数的内容包括（和描述）设及该数值或 参数本身的实施方式。例如，有关"约X"的描述包括对"X"的描述。
[0065] 应理解的是，本文描述的本发明的各方面和变化包括"由"运些方面和变化"组 成"、W及/或"基本上由"运些方面和变化"组成"的方面和变化。 发明方法
[0066] -方面，本发明提供了一种用于治疗肌萎缩性侧索硬化症的方法。在一些实施方 式中，提供了一种用于治疗患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的肌萎缩性侧索硬化症的方 法，包括给个体施用有效量的0受体阻滞剂或其药学上可接受的盐的S-对映体富集组合 物（例如，一种其ee值至少约为 10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、 96%、97%、98%、99%或99.9%的组合物）。在一些实施方式中，0受体阻滞剂选自下列 物质：醋下洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、celeprolol、拉贝洛尔、美托洛 尔、纳多洛尔、奈必洛尔、氧締洛尔、喷布洛尔、吗I噪洛尔、屯、得安、索他洛尔、艾司洛尔、卡维 地洛、嚷吗洛尔、波吗I洛尔、美沙洛尔、布新洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、塞利洛尔和普罗帕酬 或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，P受体阻滞剂是氧締洛尔或其药学上可接受 的盐。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10% (例如，至少约20%、30%、 40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或99.9%)的5-氧締洛 尔。在一些实施方式中，提供了一种用于治疗患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的肌萎缩性 侧索硬化症的方法，包括给个体施用有效量的包含氧締洛尔或其药学上可接受的盐的组合 物，其中组合物包含对映体过量至少约99% (例如，至少约99. 9% )的S-氧締洛尔。在一 些实施方式中，提供了一种用于治疗患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的肌萎缩性侧索硬化 症的方法，包括给个体施用（例如，口服）有效量的包含氧締洛尔或其药学上可接受的盐的 组合物，其中组合物对于S-氧締洛尔是对映体富集的（例如，组合物包含对映体过量至少 约99%的S-氧締洛尔），其中S-氧締洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约 SOmg至约 160mg，例如约IOOmg至约 160mg)。
[0067] 在一些实施方式中，提供了一种用于延长患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的生存 期的方法，包括给个体施用有效量的0受体阻滞剂或其药学上可接受的盐的S-对映体 富集组合物（例如，一种其ee值至少约为10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、 9〇%、95%、96%、97%、98%、99%或99.9%的组合物）。在一些实施方式中，0受体阻滞 剂选自下列物质：醋下洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、celeprolol、拉贝洛 尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、氧締洛尔、喷布洛尔、吗I噪洛尔、屯、得安、索他洛尔、艾司 洛尔、卡维地洛、嚷吗洛尔、波吗I洛尔、美沙洛尔、布新洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、塞利洛尔 与普罗帕酬。在一些实施方式中，P受体阻滞剂是氧締洛尔或其药学上可接受的盐。在 一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10% (例如，至少约20%、30%、40%、 50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或99.9%)的5-氧締洛尔。在 一些实施方式中，提供了一种用于延长患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的生存期的方法， 包括给个体施用有效量的包含氧締洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含 对映体过量至少约99% (例如，至少约99.9%)的S-氧締洛尔。在一些实施方式中，提 供了一种用于延长患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的生存期的方法，包括给个体施用（例 如，口服）有效量的包含氧締洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧 締洛尔是对映体富集的（例如，组合物包含对映体过量至少约99%的S-氧締洛尔），其中 S-氧締洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约SOmg至约160mg，例如约IOOmg 至约160mg)。在一些实施方式中，该方法将个体的生存期至少延长了 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、18 或 24 个月。
[0068] 在一些实施方式中，提供了一种用于延长患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的无发 展生存期的方法，包括给个体施用有效量的0受体阻滞剂或其药学上可接受的盐的S-对 映体富集组合物（例如，一种其ee值至少约为10 %、20 %、30 %、40 %、50 %、60 %、70 %、 8〇%、9〇%、95%、96%、97%、98%、99%或99.9%的组合物）。在一些实施方式中，0受体 阻滞剂选自下列物质：醋下洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、celeprolol、拉 贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、氧締洛尔、喷布洛尔、吗I噪洛尔、屯、得安、索他洛尔、 艾司洛尔、卡维地洛、嚷吗洛尔、波吗I洛尔、美沙洛尔、布新洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、塞利 洛尔与普罗帕酬。在一些实施方式中，0受体阻滞剂是氧締洛尔或其药学上可接受的盐。 在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10% (例如，至少约20%、30%、40%、 50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或99.9%)的5-氧締洛尔。在一 些实施方式中，提供了一种用于延长患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的无发展生存期的方 法，包括给个体施用有效量的包含氧締洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物 包含对映体过量至少约99% (例如，至少约99. 9% )的S-氧締洛尔。在一些实施方式中， 提供了一种用于延长患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的无发展生存期的方法，包括给个体 施用（例如，口服）有效量的包含氧締洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物 对于S-氧締洛尔是对映体富集的（例如，组合物包含对映体过量至少约99%的S-氧締洛 尔），其中S-氧締洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约SOmg至约160mg，例 如约IOOmg至约160mg)。
[0069] 在一些实施方式中，提供了一种用于缓解与肌萎缩性侧索硬化症相关的一种或多 种症状的方法，包括给个体施用有效量的0受体阻滞剂或其药学上可接受的盐的S-对映 体富集组合物（例如，一种其ee值至少约为10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、 9〇%、95%、96%、97%、98%、99%或99.9%的组合物）。在一些实施方式中，0受体阻滞 剂选自下列物质：醋下洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、celeprolol、拉贝洛 尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、氧締洛尔、喷布洛尔、吗I噪洛尔、屯、得安、索他洛尔、艾司 洛尔、卡维地洛、嚷吗洛尔、波吗I洛尔、美沙洛尔、布新洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、塞利洛尔 与普罗帕酬。在一些实施方式中，P受体阻滞剂是氧締洛尔或其药学上可接受的盐。在一些 实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10% (例如，至少约20%、30%、40%、50%、 60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或99.9%)的5-氧締洛尔。在一些实 施方式中，提供了一种用于缓解与肌萎缩性侧索硬化症相关的一种或多种症状的方法，包 括给个体施用有效量的包含氧締洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对 映体过量至少约99% (例如，至少约99. 9% )的S-氧締洛尔。在一些实施方式中，提供了 一种用于缓解与肌萎缩性侧索硬化症相关的一种或多种症状的方法，包括给个体施用（例 如，口服）有效量的包含氧締洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧 締洛尔是对映体富集的（例如，组合物包含对映体过量至少约99%的S-氧締洛尔），其中 S-氧締洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约SOmg至约160mg，例如约IOOmg 至约 160mg)。
[0070] 在一些实施方式中，提供了一种用于延缓患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的肌萎 缩性侧索硬化症的发展的方法，包括给个体施用有效量的P受体阻滞剂或其药学上可接 受的盐的S-对映体富集组合物（例如，一种其ee值至少约为10 %、20 %、30 %、40 %、50 %、 60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或99.9%的组合物）。在一些实施方 式中，0受体阻滞剂是氧締洛尔或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，0受体阻滞 剂选自下列物质：醋下洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、celeprolol、拉贝洛 尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、氧締洛尔、喷布洛尔、吗I噪洛尔、屯、得安、索他洛尔、艾司 洛尔、卡维地洛、嚷吗洛尔、波吗I洛尔、美沙洛尔、布新洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、塞利洛尔 与普罗帕酬。在一些实施方式中，组合物包含氧締洛尔或其药学上可接受的盐。在一些实施 方式中，组合物包含氧締洛尔或其药学上可接受的盐，其中组合物对于S-氧締洛尔是对映 体富集的。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10% (例如，至少约20%、 30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或99.9%)的5-氧 締洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于延缓患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的肌萎 缩性侧索硬化症的发展的方法，包括给个体施用有效量的包含氧締洛尔或其药学上可接受 的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99% (例如，至少约99. 9% )的S-氧締 洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于延缓患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的肌萎缩 性侧索硬化症的发展的方法，包括给个体施用（例如，口服）有效量的包含氧締洛尔或其药 学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧締洛尔是对映体富集的（例如，组合物包 含对映体过量至少约99%的S-氧締洛尔），其中S-氧締洛尔在组合物中的量为约50mg至 约160mg(例如，约SOmg至约160mg，例如约IOOmg至约160mg)。在一些实施方式中，该方 法将个体的生存期至少延长了 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18或24个月。
[0071] 在一些实施方式中，提供了一种用于防止患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的瘦体 重减轻的方法，包括给个体施用有效量的0受体阻滞剂或其药学上可接受的盐的S-对映 体富集组合物（例如，一种其ee值至少约为10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、 90 %、95 %、96 %、97 %、98 %、99 %或99. 9 %的组合物）。在一些实施方式中，提供了 一种用 于治疗患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的瘦体重减轻的方法，包括给个体施用有效量的0 受体阻滞剂或其药学上可接受的盐的S-对映体富集组合物（例如，一种其ee值至少约为 10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 99. 9% 的组合物）。在一些实施方式中，所述用于治疗瘦体重减轻的方法可逆转肌肉萎缩或增加肌 肉重量。在一些实施方式中，0受体阻滞剂选自下列物质：醋下洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、 比索洛尔、卡替洛尔、celeprolol、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、氧締洛尔、喷 布洛尔、吗I噪洛尔、屯、得安、索他洛尔、艾司洛尔、卡维地洛、嚷吗洛尔、波吗I洛尔、美沙洛尔、 布新洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、塞利洛尔与普罗帕酬。在一些实施方式中，0受体阻滞剂 是氧締洛尔或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约 10% (例如，至少约 20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、 99%或99. 9%)的S-氧締洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于防止患有肌萎缩性 侧索硬化症的个体的瘦体重减轻的方法，包括给个体施用有效量的包含氧締洛尔或其药学 上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99% (例如，至少约99. 9% ) 的S-氧締洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于防止患有肌萎缩性侧索硬化症的个体 的瘦体重减轻的方法，包括给个体施用（例如，口服）有效量的包含氧締洛尔或其药学上 可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧締洛尔是对映体富集的（例如，组合物包含对 映体过量至少约99 %的S-氧締洛尔），其中S-氧締洛尔在组合物中的量为约50mg至约 160mg(例如，约SOmg至约160mg，例如约IOOmg至约160mg)。在一些实施方式中，个体的 瘦体重减轻量不超过总瘦体重的约1〇%(例如，不超过约1〇%、9%、8%、7%、6%或5%)。 在一些实施方式中，对瘦体重减轻量的评估是在为期约1个月至2年的时段（例如，约1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11。12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月）进行的。
[0072] 在一些实施方式中，提供了一种治疗患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的肌肉萎缩 的方法，包括给个体施用有效量的0受体阻滞剂或其药学上可接受的盐的S-对映体富集 组合物（例如，一种其ee值至少约为 10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、 95%、96%、97%、98%、99%或99. 9%的组合物）。在一些实施方式中，0受体阻滞剂选自 下列物质：醋下洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、celeprolol、拉贝洛尔、美 托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、氧締洛尔、喷布洛尔、吗I噪洛尔、屯、得安、索他洛尔、艾司洛尔、 卡维地洛、嚷吗洛尔、波吗I洛尔、美沙洛尔、布新洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、塞利洛尔与普罗 帕酬。在一些实施方式中，0受体阻滞剂是氧締洛尔或其药学上可接受的盐。在一些实施 方式中，该组合物包含对映体过量至少约10% (例如，至少约20%、30%、40%、50%、60%、 70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或99.9%)的5-氧締洛尔。在一些实施方式 中，提供了一种治疗患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的肌肉萎缩的方法，包括给个体施用 有效量的包含氧締洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少 约99% (例如，至少约99. 9% )的S-氧締洛尔。在一些实施方式中，提供了一种治疗患有 肌萎缩性侧索硬化症的个体的肌肉萎缩的方法，包括给个体施用（例如，口服）有效量的包 含氧締洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧締洛尔是对映体富集 的（例如，组合物包含对映体过量至少约99%的S-氧締洛尔），其中S-氧締洛尔在组合物 中的量为约50mg至约160mg(例如，约SOmg至约160mg，例如约IOOmg至约160mg)。在一 些实施方式中，个体的肌肉萎缩量不超过总体重的约10% (例如，不超过约1〇%、9%、8%、 7%、6%或5% )。在一些实施方式中，对肌肉萎缩量的评估是在为期约1个月至2年的时 段（例如，约 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23 或 24 个 月）进行的。在一些实施方式中，该方法使得肌肉萎缩量减少，即减慢个体的肌肉损失。在 一些实施方式中，该方法使得肌肉萎缩逆转，即使得个体的肌肉重量增加。
[0073] 在一些实施方式中，提供了一种用于提高患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的生活 品质的方法，包括给个体施用有效量的P受体阻滞剂或其药学上可接受的盐的S-对映体 富集组合物（例如，一种其ee值至少约为10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、 9〇%、95%、96%、97%、98%、99%或99.9%的组合物）。在一些实施方式中，0受体阻滞 剂选自下列物质：醋下洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、celeprolol、拉贝洛 尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、氧締洛尔、喷布洛尔、吗I噪洛尔、屯、得安、索他洛尔、艾司 洛尔、卡维地洛、嚷吗洛尔、波吗I洛尔、美沙洛尔、布新洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、塞利洛尔 与普罗帕酬。在一些实施方式中，P受体阻滞剂是氧締洛尔或其药学上可接受的盐。在 一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10% (例如，至少约20%、30%、40%、 50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或99.9%)的5-氧締洛尔。在一 些实施方式中，提供了一种用于提高患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的生活品质的方法， 包括给个体施用有效量的包含氧締洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含 对映体过量至少约99% (例如，至少约99. 9% )的S-氧締洛尔。在一些实施方式中，提供 了一种用于提高患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的生活品质的方法，包括给个体施用（例 如，口服）有效量的包含氧締洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧 締洛尔是对映体富集的（例如，组合物包含对映体过量至少约99%的S-氧締洛尔），其中 S-氧締洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约SOmg至约160mg，例如约IOOmg 至约160mg)。例如可通过W下方面或方式来评估生活品质的高低：食物摄入，活动能力，疲 劳或呼吸困难状况，或全球患者评估得分，短的物理性能电池得分，功能表现的标准临床评 估，肌力，步速，腿部力量和手的握力，6min走廊步行测试，爬楼梯能力，对化疗和其他测试 或仪器的耐受能力，或用于评估患者生活品质的调查问卷。
[0074] 在一些实施方式中，提供了一种用于增加患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的食物 摄入量的方法，包括给个体施用有效量的P受体阻滞剂或其药学上可接受的盐的S-对映 体富集组合物（例如，一种其ee值至少约为10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、 9〇%、95%、96%、97%、98%、99%或99.9%的组合物）。在一些实施方式中，0受体阻滞 剂选自下列物质：醋下洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、celeprolol、拉贝洛 尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、氧締洛尔、喷布洛尔、吗I噪洛尔、屯、得安、索他洛尔、艾司 洛尔、卡维地洛、嚷吗洛尔、波吗I洛尔、美沙洛尔、布新洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、塞利洛尔 与普罗帕酬。在一些实施方式中，P受体阻滞剂是氧締洛尔或其药学上可接受的盐。在一些 实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10% (例如，至少约20%、30%、40%、50%、 60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98