中，组合物被施用了至少一个月，其中在每次给药之间的时间 间隔不超过约一周。
[0124] 本文描述的组合物可通过各种途径施用给个体（例如，人类），例如静脉内、动脉 内、腹膜内、口静脉内、肺内、口服、吸入、囊内、肌肉内、气管内、皮下、眼内、銷内、透粘膜和 透皮。在一些实施方式中，可使用组合物的持续连续释放型制剂。
[0125] 一旦患者的疾病已得到改善，剂量可被调节为预防或维持治疗。例如，可将给药的 剂量和/或频率作为症状的函数而降低至维持期望的治疗或预防效果所需的水平。当然， 如果已将症状缓解到适当的水平，则可停止治疗。然而，患者可能需要针对任何复发症状的 长期间歇治疗。患者也可能需要长期的慢性治疗。 药学制剂和给药
[0126] 根据在本领域中已知的用于制备各种剂型的常规方法，本文描述的药物组合物可 被配制成溶液、乳液、悬浮液、分散液，或诸如环糊精之类的在合适药物溶剂或载体中的包 合配合物，或被配制成丸剂、片剂、锭剂、栓剂、小药囊、糖衣丸、颗粒剂、粉剂、重组粉剂、或 连同固体载体的胶囊。实施方式中的药物组合物可通过适当的递送路径被施用，例如口服、 肠胃外、直肠、鼻部、局部、或眼部途径，或通过吸入。优选地，组合物被配制成用于静脉内或 口服给药。
[0127] 对于口服给药，组合物可WW固体的形式来提供，例如片剂或胶囊，或被配制成溶 液、乳液或悬浮液。口服片剂可包括与药学上可接受的相容赋形剂混合的活性组分，所述赋 形剂例如稀释剂、崩解剂、结合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。适当的惰性 填充剂包括碳酸钢和碳酸巧、憐酸钢和憐酸巧、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸 儀、甘露醇、山梨醇等。示例性的液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。示例性崩解剂包 括淀粉、聚乙締基化咯烧酬（P〇lyvin}d-py;r;rolidone,PVP)、淀粉径乙酸钢、微晶纤维素和 藻酸。结合剂可包括淀粉和明胶。润滑剂一如果存在的话一可W是硬脂酸儀、硬脂酸或滑 石。如果需要，片剂可通过诸如单硬脂酸甘油醋或二硬脂酸甘油醋之类的材料而被包衣，W 延缓在胃肠道中的吸收，或可通过肠溶衣而被包衣。口服制剂可WW下列形式存在离散 单位的形式，例如胶囊、扁囊剂或片剂，各包含预定量的活性组分；W粉剂或颗粒剂的形式； W溶液或在水性液体或非水性液体中的悬浮液形式；或W水包油液体乳液或油包水液体乳 液的形式。活性组分也可被制成大丸剂、药糖剂或糊剂。
[012引口服胶囊包括硬的和软的明胶胶囊。为制备硬明胶胶囊，活性组分可与固体、半固 体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊的制备可通过将活性组分与W下物质混合而实现：水，诸 如花生油或橄揽油之类的油，液体石蜡，短链脂肪酸的甘油单醋与甘油二醋的混合物，聚乙 二醇400,或丙二醇。
[0129] 可通过压制或模制而制成片剂，且可任选一种或多种辅助组分加入到片剂中。可 通过在适当的机器中压制W诸如粉末或颗粒之类的自由流动形式存在的活性组分而制得 制片剂，且可向其中任选混入粘合剂（例如，聚维酬、明胶、径丙基甲基纤维素）、润滑剂、惰 性稀释剂、防腐剂、分解剂（例如，淀粉径乙酸钢、交联聚维酬、交联簇甲基纤维素钢）、表面 活性剂或分散剂。可通过在适当的机器中对被惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物 进行模制而制得模制片剂。片剂可任选被包衣或刻痕，且可被配制成使其中的活性组分缓 慢或受控制地被释放，运例如可通过按不同比例使用径丙基甲基纤维素而实现，W获得所 需的释放曲线。
[0130] 口服液可具有W下形式：悬浮液、溶液、乳液、或糖浆，或可被冻干或呈现为干燥产 品，其可在被服用之前使用水或其他适当的载体重新配制。运类液体组合物可任选包含下 列物质：药学上可接受的诸如悬浮剂之类的赋形剂（例如，山梨醇、甲基纤维素、藻酸钢、明 胶、径乙基纤维素、簇甲基纤维素、硬脂酸侣凝胶等）；诸如油之类的非水性载体（例如，杏 仁油或分馈挪子油），丙二醇，乙醇或水；防腐剂（例如，甲基或丙基对径基苯甲酸或山梨 酸）；诸如卵憐脂之类的润湿剂；W及一如果需要一调味剂或着色剂。
[0131] 对于包括静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内或皮下途径在内的肠胃外施用，可将组合 物制成如下形式：缓冲至适当抑值和等渗性的无菌水溶液或悬浮液，或肠胃外可接受的 油。适当的水性载体包括林格氏溶液和等渗氯化钢。运类形式可被呈现如下：单位剂量形 式，例如安飯或一次性注射装置；多剂量形式，例如从中可抽取适当剂量的小瓶；或可用于 制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物。适用于包括静脉内给药在内的肠胃外给药的制 剂包括W下形式：可包含抗氧化剂的水性和非水性无菌注射液，缓冲液，抑菌剂，W及使制 剂与预期接受者的血液等渗的溶质；W及可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮 液。制剂可被存放在单位剂量或多剂量容器中，例如密封安飯和小瓶，且可被存储在冷冻干 燥（冻干）状态下，仅需在使用之前即刻加入无菌液态载体，例如注射用水。临时注射液和 悬浮液可由先前所述的无菌粉剂、颗粒剂和片剂类型制得。
[0132] 优选的单位剂量制剂是指那些包含一活性组分的每日剂量或单位、每天亚剂量或 适当分量的制剂。 药物组合
[0133] 实施方法包括施用有效量的至少一种实施化合物；可将化合物任选与一种或多种 另外的治疗剂组合施用，特别是那些已知可用于治疗使受试者受到折磨的肌萎缩性侧索硬 化症的治疗剂。
[0134] 另外的活性组分可WW独立于实施化合物的药物组合物的形式被施用，或者可W W单一药物组合物的形式被包含在实施化合物中。另外的活性组分可与实施化合物同时被 施用，也可在其之前或之后被施用。
[0135] 在某些实施方式中，另外的治疗剂选自下列物质：CK-2017357,奥索来月亏 灯R019622)，阿莫氯醇，利鲁挫，tretionin和化格列酬肥1，AVP-923,美金刚，他仑帕奈， 牛横熊去氧胆酸灯UDCA)，沙利度胺，奥氮平，KNS-760704,碳酸裡，NPOOl，0N0-2506P0,他 莫昔芬，肌酸一水合物，辅酶Q10,YAM80,苯下酸钢，乙胺喀晚，R(+)普拉克索二盐酸一水 合物，维他命E，二甲胺四环素，托化醋，加己喷下，AE化-10150,干细胞注射，SB-509,自体 骨髓衍生干细胞，头抱曲松，E0302 (甲钻胺），MCI-186,格拉默醋酸醋，膜岛素样生长因子 1 (IGF-I)，ISIS333611，SNN0029,GSK1223249,脑源性神经营养因子度DNF)，W及抗CD40L 抗体。 试剂盒
[0136] 本申请还提供了用于本文描述的任一方法的试剂盒、药物、组合物和单位剂型。
[0137] 本文提供的试剂盒包括装有本文描述的任一组合物和/或其他药剂的一个或多 个容器，且在一些实施方式中，进一步包括本文描述的任何方法的用法说明。试剂盒可进一 步包括对适合于治疗的个体的描述。在本发明的试剂盒中提供的指导通常是指在标签或包 装插页上的书面说明（例如，装在试剂盒中的纸页），但也可使用机器可读指令（例如，磁存 储盘或光存储盘上携带的指令）。
[0138] 例如，在一些实施方式中，试剂盒包括：a) 0受体阻滞剂或其药学上可接受的盐 的S-对映体富集组合物（例如，S-氧締洛尔）和药学上可接受的载体，W及b)用于治疗 肌萎缩性侧索硬化症的组合物的用法说明。
[0139] 本发明的试剂盒在适当的包装中。适当的包装包括一但不限于W下形式：小瓶，瓶 子，广口瓶，软包装（例如，密封聚醋薄膜或塑料袋）等。试剂盒可任选装有另外的组分，例 如缓冲剂和解释性信息。本申请由此还提供制品，包括小瓶（例如，密封小瓶）、瓶子、广口 瓶、软包装等。
[0140] 与组合物的使用有关的用法说明通常包括用于预期治疗的有关剂量、给药时间表 W及给药途径方面的信息。容器可W是单位剂量、散装包（例如，多剂量包装）或亚单位剂 量。例如，所提供的试剂盒可装有本文公开的足够剂量的S-氧締洛尔，W对个体提供例如 如下任一时段的较长时间的有效治疗：1周，8天，9天，10天，11天，12天，13天，2周，3周， 4周，6周，8周，3个月，4个月，5个月，7个月，8个月，9个月，或更长。试剂盒也可装有多个 单位剂量的药物组合物和用法说明，且其包装数量足W使其在诸如医院药房和复合药房之 类的药房中存储和使用。
[0141] 还提供了对于本文描述的方法有用的药物、组合物和单位剂型。例如，本发明在一 些实施方式中提供了一种P受体阻滞剂或其药学上可接受的盐的S-对映体富集组合物 (例如，S-氧締洛尔），用于治疗患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的肌萎缩性侧索硬化症。 本发明在一些实施方式中提供了一种P受体阻滞剂或其药学上可接受的盐的S-对映体富 集组合物（例如，S-氧締洛尔），用于延长患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的生存期。本发 明在一些实施方式中提供了一种0受体阻滞剂或其药学上可接受的盐的S-对映体富集组 合物（例如，S-氧締洛尔），用于延缓患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的肌萎缩性侧索硬化 症的发展。本发明在一些实施方式中提供了一种P受体阻滞剂或其药学上可接受的盐的 S-对映体富集组合物（例如，S-氧締洛尔），用于防止患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的 瘦体重减轻。本发明在一些实施方式中提供了一种0受体阻滞剂或其药学上可接受的盐 的S-对映体富集组合物（例如，S-氧締洛尔），用于防止患有肌萎缩性侧索硬化症的个体 的肌肉萎缩。本发明在一些实施方式中提供了一种P受体阻滞剂或其药学上可接受的盐 的S-对映体富集组合物（例如，S-氧締洛尔），用于提高患有肌萎缩性侧索硬化症的个体 的生活品质。
[0142] 例如，本发明在一些实施方式中提供了一种0受体阻滞剂或其药学上可接受的 盐的S-对映体富集组合物（例如，S-氧締洛尔），用于制造一种可治疗患有肌萎缩性侧索 硬化症的个体的肌萎缩性侧索硬化症的药物。本发明在一些实施方式中提供了一种0受 体阻滞剂或其药学上可接受的盐的S-对映体富集组合物（例如，S-氧締洛尔），用于制造 一种可延长患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的生存期的药物。本发明在一些实施方式中 提供了一种P受体阻滞剂或其药学上可接受的盐的S-对映体富集组合物（例如，S-氧締 洛尔），用于制造一种可延缓患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的肌萎缩性侧索硬化症的发 展的药物。本发明在一些实施方式中提供了一种P受体阻滞剂或其药学上可接受的盐的 S-对映体富集组合物（例如，S-氧締洛尔），用于制造一种可防止患有肌萎缩性侧索硬化 症的个体的瘦体重减轻的药物。本发明在一些实施方式中提供了一种P受体阻滞剂或其 药学上可接受的盐的S-对映体富集组合物（例如，S-氧締洛尔），用于制造一种可防止患 有肌萎缩性侧索硬化症的个体的肌肉萎缩的药物。本发明在一些实施方式中提供了一种0 受体阻滞剂或其药学上可接受的盐的S-对映体富集组合物（例如，S-氧締洛尔），用于制 造一种可提高患有肌萎缩性侧索硬化症的个体的生活品质的药物。
[0143] 本领域技术人员将认识到，在本发明的范围和精神内有可能存在几种实施方式。 现在将参考W下非限制性实施例对本发明作更详细的说明。W下的实施例进一步阐述了本 发明，但不应被解释为W任何方式限制了本发明的范围。 实施例 实施例1.S-氧締洛尔的合成
[0144] 方案1 :S-氧締洛尔的合成。
2-(締丙氧基）苯酪的制备
[0145] 在室溫下向儿茶酪（1) (40.Og, 0. 364mol)的丙酬溶液（160mL)中分批加入碳酸钟 巧0.Og, 0. 363mol)，用时30min。在加入完成后，将混合物在室溫下揽拌比。然后加入締丙 基漠（31. 0血，0. 358mol)，历时30min，并将反应物加热至60°C-70°C达6h。将反应物冷却， 然后加入水和乙酸乙醋，并将混合物分离。将有机层干燥（M拆04)，并蒸发溶剂，得到2-(締 丙氧基）苯酪（2)(46.2g)，其是单和双烷基化材料的比例为7:3的混合物。
[0146]'HNMR(300MHz,CDCI3) 5 6. 93-6. 77 (m, 4H), 6. 05 (m, 1H), 5. 41 (dd, 1H), 5. 30 (m,IH )，4.61(d，2H).LCMS:I?t0.70min，[M+H]+148.9,70%. S-氧締洛尔的制备
[0147]向2-(締丙氧基）苯酪（7. 50g，0. 050mol)的DMF溶液（IOOmL)中加入CsF(22.8g，0. 150mol)，并在室溫下揽拌比。加入（S)-缩水甘油基间硝基苯横酸醋 (13.Og, 0. 050mol)，且将反应物在室溫下揽拌72h，然后逐滴加入到iPrN肥(97mL，1. 26mol) 中，并揽拌过夜。使用化OAc(ISOmL)和水（200mL)将反应混合物稀释，并将固体过滤除去。 分离各相，并先后用水（IOOmL)和盐水（IOOmL)洗涂有机层，用M拆04干燥并浓缩。使用柱 色谱法（5-10%MeOH/DCM，然后5% (17%畑3/MeOH)的DCM溶液）进行纯化，得到呈栋色 固体的（S)-氧締洛尔（4. 67g，20% )。
[014引 电NMR(300MHz,CDCI3) 56. 92-6. 89 (m, 2H)，6. 82-6. 79 (m, 2H)，5. 99 (m, 1H)，5. 37 (d, 1H)，5. 21 (d, 1H)，4. 87 化rS, 1H)，4. 51 (d, 2H)，3. 85 (d,甜)，3. 80 (m. 1H)，2. 69-2. 61 (m, 2 H)，2. 47 (m, 1H)，1. 48 化rS, 1H)，0. 93 化細).
[014引 LCMS:化 1. 78min, [M+H]+266. 1，100%. 实施例2. R-氧締洛尔的合成[0150]方案2 :R-氧締洛尔的合成。 方案2
R-氧締洛尔的制备
[015。 向2-(締丙氧基）苯酪（14. 4g, 96. 2mmol)的DMF溶液（250血）中加入 CsF(2. 95g，19. 4mmol)和K2C03(17. 3g，125mmol)，并在室溫下揽拌 30min。加入（R)-缩 水甘油基间硝基苯横酸醋（25.Og, 96. 4mmol)，且将反应物在室溫下揽拌4她。一次性加 入iPrN肥（19化化，2. 21mol)，并将反应物揽拌72h。将反应混合物用水（1.OL)稀释，并用 化040(3乂3001110萃取。将合并的有机物用肥1(2.01，3乂3001110洗涂。将水层的抑值用 化0H(2.OM)调至12,并萃取到化0Ac(2X500血）内。将其先后用1:1的水/盐水（3X500血） 和盐水巧OOmL)洗涂，并用化S04干燥并浓缩。将粗固体用庚烧研磨，过滤，并在真空下在 40°C干燥过夜，得到呈栋色固体的（R)-氧締洛尔（24. 5g，69%)。
[015引 电NMR(300MFIZ,CDCI3) 56. 92-6. 89 (m, 2H)，6. 82-6. 79 (m, 2H)，5. 99 (m, 1H)，5. 37 (d, 1H)，5. 21 (d, 1H)，4. 87 化rS, 1H)，4. 51 (d, 2H)，3. 85 (d,甜)，3. 80 (m, 1H)，2. 69-2. 61 (m, 2H)，2. 47 (m, 1H)，1. 48 化rS, 1H)，0. 93 化細).
[015引 LCMS:化 1. 79min, [M+H]+266. 1，99%. 实施例3.使用BSSJkTg(S0Dl*G93A)lGur/JALS小鼠模型的研究协议[0154] 使用过表达高拷贝量（25份）的具有G93A点突变的突变人SODl基因的转基因 小鼠，即B6S化-TgN[S0Dl-G93A]IGur(G1H-G93A转基因小鼠，JR2726 ;半合子）（Gurn巧M E,etal.，Science, 264, 1772-1775, 1994) ( "G93ASODlB6S化杂交（G93A)模型"）。如图 1所示，转基因小鼠在年龄为90至100天之前显示出肌无力和萎缩，并通常在年龄为130天 左右时死亡。
[01巧]在ALS症发病后，使用S-氧締洛尔（lOmg/kg/d)在G93ASODlB6S化杂交（G93A) 模型中进行了干预研究。如Ludol地等人在2007年所建议的那样，疾病的发作是由体重 峰值W及行走功能和八字神经功能评分确定的。（LudolphAC,BendottiCiBlaugrund E,HengererB,LofflerJP,MartinJ,MeiningerV,MeyerT.MoussaouiS,Robberecht W,ScottS,SilaniV,VanDenBergLFI(ENMC-GroupForTheEstablishmentOf GuidelinesForTheConductOfPreclinicalAndProofOfConceptStudiesIn ALS/MNDModels). 2007.Guidelinesforthepreclinicalinvivoevaluationof pharmacologicalactivedrugsforALS/MND:Reportonthe142ndENMCinternational workshop.Amyotro地icLateralSclerosis8:217-223.)在安慰剂组里有 15 只小鼠。在 S-氧締洛尔组里有16只小鼠。
[0156] 主要研究终点检测是生存，它被人道地定义为动物在被放倒侧躺30s之后将自身 摆正的能力。次要终点是体重、身体组成、自发活动和食物摄入。每周评估动物的体重，直 到发病。此外，每4天使用NMR扫描巧choMRI-100,EchoMedicalSystems,美国休斯顿） 对身体组分（脂肪质量和瘦体重）进行评估。在发病后，每两天对体重和身体组分进行评 估，直到研究终点。对动物的所有人为处理都严格地被随机执行。 实施例4.S-氧締洛尔对生存的影响
[0157] 为研究S-氧締洛尔对生存的影响，对生存状况随时间的变化进行了监测。图2示 出按lOmg/kg/d的剂量施用了S-氧締洛尔的小鼠的生存百分率。如图2所示，相比于那些 在安慰剂组中的小鼠，施用了S-氧締洛尔的小鼠具有更长的生存期。在ALS症发病后按 lOmg/kg/d的剂量使用S-氧締洛尔对G93A小鼠进行了处理，由此相比于安慰剂处理过的小 鼠，显著提高了生存期约33% (在发病后分别为56对42天，皿:0. 39,95%CI:0. 171-0. 88， P =O. 0241，图2)。平均生存期从28天（安慰剂）延长至37天（S-氧締洛尔，比率：1. 32， 95%CI:0. 83-1. 81)O
[015引图3显示了按lOmg/kg/d的剂量施用了S-氧締洛尔的小鼠的生存百分率。一个对 照组按其优选剂量3mg/kg/d施用了S-吗I噪洛尔。如图3所示，S-氧締洛尔在其优选剂量 下显著优于安慰剂或S-吗I噪洛尔。安慰剂组在ALS症发病后的平均生存期是28天；S-吗I 噪洛尔组为31天；W及S-氧締洛尔组为37天。
[0159] 图4显示了按lOmg/kg/d的剂量施用了S-氧締洛尔的小鼠的生存百分率。R-氧 締洛尔的剂量为lOmg/kg/d，氧締洛尔的剂量为20mg/kg/d，利鲁挫的剂量为30mg/kg/d，屯、 得安的剂量为lOmg/kg/d。还有安慰剂组。如图4所示，S-氧締洛尔显著优于安慰剂或其 他化合物。 实施例5.S-氧締洛尔对体重的影响
[0160] 为研究S-氧締洛尔对体重的影响，对体重随时间的变化进行了监测。
[016。 图5显示了按lOmg/kg/d的剂量施用了S-氧締洛尔或按优选剂量3mg/kg/d施用 了S-吗I噪洛尔的小鼠在ALS症发病后每个生存天中体重的变化（在ALS症发病后每个生 存天中体重的克数）。如图5所示，施用了S-氧締洛尔的小鼠的体重减轻量接近于那些施 用了S-吗I噪洛尔的小鼠。相比于那些在安慰剂组中的小鼠，施用了S-氧締洛尔的小鼠具 有更少的体重减轻量。 实施例6.S-氧締洛尔对保留瘦体重的影响