铁的新给药方式以及适用于该目标的新制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于缺铁治疗的二价铁的新给药方式和新给药方案，并且涉及含有二 价铁化合物的新制剂，该新制剂适用于通过颊内吸收，优选通过舌下吸收地释放铁。
【背景技术】
[0002] 铁代谢具有特殊性，其受吸收控制而不受排泄控制：铁主要通过粘膜细胞和皮肤 细胞的损失（每天约lmg)消除。我们体内的铁总量为约4000mg，其中略超过2000的铁在 红细胞和它们的前体中，以及1600~1800mg为储存的形式，而在血清中可发现的铁的量为 约 4mg。
[0003] 通常不仅仅是由在肠道水平铁吸收不良所导致的铁缺乏或缺铁（hyposideremia) 是在儿童或成人中发展形成贫血的最大原因之一。据计算，全球约有7.5亿人（Umbreit J.，Am.J.Hematol. 2005 ;78:225_231;KillipS.，BennetJ.Μ.，ChambersM.D.，Am.Fam. Physician2007 ;75:671-678)受此营养缺乏症的影响，特别是儿童，其中铁缺乏症可引起 严重的认知障碍，或者生育或妊娠妇女，其中铁缺乏症可引起早产和胎儿死亡。这种缺乏症 通常通过给药二价或三价铁进行治疗。盐或复合物形式的二价铁一般是口服给药（即，在 胃肠道水平吸收），而三价铁仅以复合物的形式口服给药（即，在胃肠道水平吸收）和胃肠 外给药。
[0004]用二价铁治疗
[0005] 用二价铁（即Fe(II)，Fe2+或Fe++)的盐或复合物进行口服抗缺铁治疗（即，在 胃肠道水平吸收），尽管通常有效，但其特点是严重限制了其用途的一些副作用。硫酸亚 铁、抗坏血酸亚铁或其它盐/复合物，例如葡糖酸亚铁或柠檬酸亚铁的口服给药具有在胃 水平不能忍受的第一副作用，其引起导致恶心、呕吐、上腹部疼痛，从而经常会遇到患者拒 绝该疗法。而且，在十二指肠-空肠的肠部分二价铁易于氧化（在中性-碱性环境中，铁 最稳定的氧化态是三价铁），引起吸收的急剧下降，这通过增加剂量来补偿，这反过来又增 加在胃水平的副作用并且不仅仅是这些。这实际上导致另一缺陷，这甚至是更严重的，即 全身水平的毒性。在治疗缺铁性贫血中，特别是慢性缺铁性贫血，特别是用于延长的时间 间隔，例如两周至六个月，根据疾病的严重性和使用的制剂类型，口服给药二价铁的最大剂 量对于人类患者每天在150mg~450mg之间摆动。被吸收的铁通常被蛋白质（转铁蛋白 是主要的铁载体之一）携带并储存在缺铁的细胞中；然而，如果被吸收的铁的量使得转铁 蛋白饱和（或者如果吸收比转铁蛋白的复合速率快），并且使得作为三价铁的离子化形式 在血液中循环，就会发生毒性条件。这种非转铁蛋白结合的过多之量（所谓的游离铁或 "NTBI"-非转铁蛋白结合的铁）通过引起活性氧类化合物诸如超氧阴离子（02-)，过氧化 氢（H202)或羟基自由基（0H·)的形成使其毒性显现，所有这些都能够通过氧化蛋白质、月旨 质和DNA本身而损害细胞（GutteridgeJ.M.Lipidperoxidationandantioxidantsas biomarkersoftissuedamage.Clin.Chem. 1995 ；41:1819-1828；StadtmanE.R. ,Berlett B.S.Reactiveoxygen-mediatedproteinoxidationinaginganddisease.Chem. Res.Toxicol. 1997 ； 10:485-494；DeanR.T. ,FuS.,StockerR.etal.Biochemistry andpathologyofradical-mediatedproteinoxidation.Biochem.J. 1997 ；324(Pt 1) :1-18；HenleE.S. ,LinnS.Formation,prevention,andrepairofDNAdamageby iron/hydrogenperoxide.J.Biol.Chem. 1997 ；272:19095-19098；ToyokuniS.Ironand carcinogenesis:fromFentonreactiontotargetgenes.RedoxRep. 2002 ;7:189-197)〇
[0006] 二价铁的这种毒性既可以发生在成人中也可以发生在儿童中，其中结果可能甚至 是致命的。
[0007] 因此，在这些情况下，患者快速达到比所需水平高的血清铁水平，进入缺铁的状 态；在这些条件下，患者暴露于由铁的高血液水平而导致的氧化应激中[Al-Rashid,Rashid A, (1971)ClinicalToxicology, 4:4, 57卜578;WitzlebenC.L.和BuckΒ·Ε· (1971) ClinicalToxicology4:4,579-583 ;K.R.Reissmann和T.J.Coleman, (1955) 10:46-51]〇 这些年来，口服给药铁硫酸盐或其它二价铁盐之后有大量儿童由于缺铁而导致死亡。遗 憾的是，这些死亡表明口服给药二价铁的治疗窗口的定义必然导致大量困难（Reissmann K.R，ColemanT.J，BudaiB.S.和L.R.Moriarty，（1955) 10:35-45;Edito;rial:Acute ironpoisoninginchildren.Canad.M.A.J. 66:278, 1952. ；Swift,S.C. ,Cefalu,V.和 Rubell,Ε·B.:Ferroussulfatepoisoning.J.Pediat. 40:6, 1952 ;Duffy,T.L.和Diehl,A. M.:Ferroussulfatepoisoning.J.Pediat. 40:1,1952)。在许多出版物中，将Fe++口服给 药的毒性的一部分归因于其对肠道粘膜的直接作用，这使组织坏死，具有严重的出血事件 (Spencer,I.0.B.:Ferroussulfatepoisoninginchildren.Brit.M.J. 2:1112, 1951)〇
[0008] 用三价轶治疗
[0009] 不同于还原的铁，三价铁（即？6(111)，？63+或？6 +++)只能在明显低于2.0的极度 酸性的pH水平下吸收，因为只有在这些条件下它作为阳离子是稳定的而不沉淀。因此，口 服给药（即，在胃肠道水平吸收）三价铁盐没有应用，因为十二指肠-空肠肠道（其归属为 铁吸收的部分）接近于中性的pH引起铁的沉淀，使得铁吸收是不可能的。通过使用复合剂 如柠檬酸根阴离子，m)TA以及其它一或单糖和二糖（其也是通过复合，甚至能够使氧化氢 氧化物（FeOOH)形式的三价铁溶解），三价Fe的口服给药成为可能。因此，在这些条件下， 在上述复合物中含有的三价Fe，因为在十二指肠-空肠道水平不沉淀，保持了对于胃肠道 吸收的生物利用度，并因此可用于口服给药。
[0010] 而且，这些口服给药的Fe+++复合物不产生Fe++盐的副作用。
[0011] 然而，在开发这些复合物中观察到的缺点与在健康志愿者中研究其药代动力 学的困难有关。事实上，这些化合物吸收的程度取决于所述个体增加铁水平的需求 (W.Forth和S.G.Schafer,Arzneim.-Forsch./Drug.Res. 37(1)，Nrla:96-99 (1987); P.Geisser和A.Muller,Arzneim.-Forsch./Drug.Res. 37(1)，Nrla: 100-104 (1987); P.Geisser和A.Muller,Arzneim.-Forsch./Drug.Res. 34 (II)，Nr11:1560-1569(1984); ff.Schneider,Arzneim. -Forsch. /Drug.Res. 37 (I) ,Nr1a: 92-95 (1987)； P.Jacobs,Arzneim.-Forsch./Drug.Res. 37 (I)，Nrla: 113-116 (1987) ;E.Werner和 J.P.Kaltwasser,Arzneim. -Forsch. /Drug.Res. 37(I),Nrla:116-121(1987))〇 [0012] 对贫血患者进行的研究中获得的结果似乎表明，口服给药硫酸亚铁或已经复合 (例如与麦芽糖糊精）的铁氧化氢氧化物观察到的血清铁水平完全相当。不管怎样，该课题 仍处于争论的焦点，因为口服未标记的三价铁复合物进行的多种药代动力学产生了模棱两 可的结果。这也可能是由于如下的事实，用不同合成方法得到的铁麦芽糖糊精（所谓的聚 麦芽糖三价铁）复合物表现出不同的稳定性和化学-物理特性；因此在药代动力学研究中 得到的数据通常没有可比性。在研究其口服治疗中的用途的Fe+++复合物中，目前仅聚麦 芽糖三价铁可市售。
[0013] 因此已经评估了与口服给药二价Fe类和三价Fe类化合物相关的不利方面，已经 想到使用另外一种给药方式，该给药方式能够避开消化系统但不借助于胃肠外途径。实现 该目标从而甚至对受例如炎症性肠道疾病（例如IBD或腹腔疾病）影响的患者也能够进行 容易的抗贫血治疗，而不借助于更加昂贵且具有严重副作用的静脉途径。
[0014] 文献中报道了多种尝试，以允许通过不同于胃肠道或胃肠外的途径给药包括铁的 多种物质。然而，关于缺铁的治疗，目前市售的药物预设为口服途径或胃肠外途径。
【发明内容】
[0015] 鉴于上文所描述的内容，很显然目前没有如下所述的铁制剂，该铁制剂用于治疗 优选用于延长治疗缺铁或其最严重的状态，例如由腹腔疾病或慢性炎症性肠道疾病导致的 铁吸收不良，或由失血导致的缺铁性贫血，所述铁制剂易于控制并且不伴随有主要的不期 望的效果。
[0016]因此，本发明的一个目的是提供铁的化合物和铁的新制剂，它们在治疗缺铁或其 较严重的状态中不是胃肠外给药，并且能够替代传统口服（即胃肠道）给药，有利地避免了 与胃肠道给药二价Fe的盐或三价铁的复合物相关的缺点。通过开发这些制剂，便利地治疗 不能忍受口服治疗（即，在胃肠道水平吸收）的患者，例如受慢性炎症性肠道疾病（IBD)或 腹腔疾病影响的患者的贫血状态也变为可能，由此避免了胃肠外治疗。
[0017] 本发明进一步的目的是提供铁的新制剂，所述制剂不是胃肠外给药，并且相对于 口服给药的传统二价铁制剂表现出降低的毒性。
[0018] 本发明进一步的目的是提供二价铁的新制剂，所述制剂以比目前市售的口服制剂 (即，胃肠道吸收）更低的剂量方案有效地用于治疗由腹腔疾病或慢性炎症性肠道疾病引 起的铁吸收不良或由失血引起的慢性缺铁性贫血，由此有利地降低治疗的风险/利益比。
[0019] 现在由本申请的发明人进行的一系列研究已经表明，适用于上述目的的给药方式 是与颊内吸收，更优选舌下吸收二价铁盐相关的方式。颊内吸收尚未为了本文中描述的目 的而被考虑和研究过，这一点从下面的概述中可以看出：
[0020]US4058621 -般性地涉及用于给药至哺乳动物的包括铁的半乳糖醛酸或葡糖醛酸 的复合物。然而，US4058621没有描述通过上述复合物将二价铁给药至人。最重要的是， US4058621没有教导颊内给药或舌下给药，更没有教导该类型的给药相对于胃肠道给药降 低了游离铁的起始值。
[0021] 事实上，US4058621没有提出游离铁毒性的问题，而是教导了通过提供相对于根据 文献的口服LD50(硫酸亚铁（II))的一定的安全余量服用活性成分。将口服LD50作为对 比，似乎US4058621考虑了咀嚼胶姆糖形式的制剂作为口服给药的形式（还参见下文关于 咀嚼片剂的评论）。US4058621实际上没有关于颊内给药的体外或体内研究，其效率（如果 有的话），和/或药理活性和可能由其产生的副作用之间的关系的可能的（负面或正面）影 响。因此，由US4058621报道的剂量不是为颊内给药而进行描述的。
[0022] Brumpt等''Comparisonbetweenthebuccalandrectalroutesof administration