性贫血状态，所述 复发性贫血状态之前曾使用二价或三价铁化合物通过胃肠道疗法治疗过，或之前曾使用三 价铁化合物通过胃肠外疗法治疗过，所述用途提供通过颊内吸收，优选通过舌下吸收将所 述二价铁化合物给药至患者，以对于同等程度的转铁蛋白饱和度的增加相对于胃肠道给药 降低游离的非转铁蛋白结合的铁的起始值。
[0144] 第七实施方式:
[0145] 根据第六实施方式的二价铁化合物，所述二价铁化合物的用途是用于治疗复发性 贫血状态，所述复发性贫血状态之前曾使用二价或三价铁化合物通过胃肠道疗法治疗过或 曾使用三价铁化合物通过胃肠外疗法治疗过，所述用途提供通过颊内吸收，优选通过舌下 吸收以如下剂量将所述二价铁给药至患者，该剂量包括在对于人类患者每天1~90mg二价 Fe，优选对于人类患者每天1~60mg二价Fe，更优选对于人类患者每天4~40mg二价Fe， 甚至更优选对于人类患者每天5~30mg二价Fe的区间内。
[0146] 第八实施方式:
[0147] -种二价铁化合物，优选根据第七实施方式的二价铁化合物，所述二价铁化合物 的用途是用于治疗由失血引起的慢性缺铁性贫血导致的复发性贫血状态，或由腹腔疾病或 慢性炎症性肠道疾病导致的铁吸收不良引起的复发性贫血状态，所述复发性贫血状态之前 曾使用二价或三价铁化合物通过胃肠道疗法治疗过，或之前曾使用三价铁化合物通过胃肠 外疗法治疗过，所述用途提供通过颊内吸收，优选通过舌下吸收以如下剂量将所述二价铁 给药至患者，该剂量包括在对于人类患者每天10~90mg二价Fe，优选对于人类患者每天 30~90mg二价Fe，更优选对于人类患者每天40~90mg二价Fe，甚至更优选对于人类患者 每天45~90mg二价Fe的区间内。
[0148] 第九实施方式:
[0149] 根据第八实施方式的二价铁化合物，所述二价铁化合物的用途是用于治疗由失血 引起的慢性缺铁性贫血导致的复发性贫血状态，或由腹腔疾病或慢性炎症性肠道疾病导致 的铁吸收不良引起的复发性贫血状态，所述复发性贫血状态之前曾使用二价或三价铁化合 物通过胃肠道疗法治疗过，或之前曾使用三价铁化合物通过胃肠外疗法治疗过，所述用途 提供通过颊内吸收，优选通过舌下吸收以包括在对于人类患者每天45~65mg二价Fe的区 间内的剂量将所述二价铁给药至患者。
[0150] 第十实施方式:
[0151] 根据第一至第九实施方式中一种或多种实施方式的二价铁化合物，所述二价铁化 合物的用途提供每天1~6次单次给药，优选每天1~3次单次给药的治疗方案，以产生根 据第一实施方式至第九实施方式的日剂量。
[0152] 第Η实施方式:
[0153] 根据第一至第十实施方式中一种或多种实施方式的二价铁化合物，用于根据第一 至第十实施方式中一种或多种实施方式，所述二价铁化合物的给药通过舌下吸收而发生。
[0154] 第十二实施方式:
[0155] 根据第^ 实施方式的二价铁化合物，用于根据第一至第i实施方式中一种或 多种实施方式，其中，给药伴随有指示患者避免在将含有所述二价铁化合物的制剂放置在 口腔内，优选放置在舌头下后至少30秒，优选至少1分钟，更优选至少2分钟，甚至更优选 至少4分钟的时间段内吞咽含有所述二价铁化合物的制剂和/或唾液而发生。
[0156] 第十三实施方式:
[0157] 颊内吸收，优选舌下吸收的二价铁制剂，所述二价铁制剂以包括在0. 5~30mg二 价Fe，优选3~20mg二价Fe，更优选3~10mg二价Fe的区间内的单次剂量制备，用于患 者的缺铁治疗，以对于同等程度的转铁蛋白饱和度的增加，相对于胃肠道给药，降低游离的 非转铁蛋白结合的铁的起始值。
[0158] 第十四实施方式:
[0159] 根据第十三实施方式的二价铁制剂，用于治疗由腹腔疾病或慢性炎症性肠道疾病 导致的铁吸收不良，治疗由失血导致的慢性缺铁性贫血，或治疗复发性贫血状态，所述复发 性贫血状态之前曾使用二价或三价铁化合物通过胃肠道疗法治疗过或曾使用三价铁化合 物通过胃肠外疗法治疗过。
[0160] 第十五实施方式:
[0161] 根据第十三或十四实施方式的制剂，以选自由颊内片剂、舌下片剂、口服药物条 (即，颊内膜或舌下膜）、膜片（即，颊内扁平物或舌下扁平物）、粒状材料或粉状材料、喷雾 剂、泡沫、凝胶或颊内糊剂构成的组中的形式给药。
[0162] 第十六实施方式:
[0163] 根据第十五实施方式的制剂，其中，所述颊内片剂、舌下片剂、口服药物条（即， 颊内膜或舌下膜），或膜片（即，颊内扁平物或舌下扁平物）具有膜状形状，特别是具有 0. 05~3mm，优选为0. 1~1mm，甚至更优选0. 1~0. 5mm的总厚度，并且具有优选为0. 5~ 20cm2,优选为1~10cm2的面积。
[0164] 第十七实施方式:
[0165] 根据第十三至十六实施方式的制剂，所述制剂通过舌下吸收。
[0166] 第十八实施方式:
[0167] 根据第十三至十七实施方式中一种或多种实施方式的制剂，通过颊内吸收，优选 通过舌下吸收给药用于患者的缺铁治疗，所述用途以如下剂量提供二价铁的给药：该剂量 包括在对于人类患者每天1~90mg二价Fe，优选对于人类患者每天1~60mg二价Fe，更 优选对于人类患者每天4~40mg二价Fe，甚至更优选对于人类患者每天5~30mg二价Fe 的区间内。
[0168] 第十九实施方式:
[0169] 根据第十三至十八实施方式中一种或多种实施方式的二价铁制剂，或根据第一至 十二实施方式中一种或多种实施方式的二价铁化合物，其中，所述二价铁化合物由二价铁 的盐或二价铁的复合物构成，在对于通过颊内吸收给药来讲药学上可接受的pH值下能溶 解。
[0170] 第二十实施方式:
[0171] 根据第十九实施方式的制剂或化合物，其中，所述二价铁化合物选自由硫酸亚铁、 柠檬酸亚铁、抗坏血酸亚铁、富马酸亚铁、甘氨酸亚铁和葡糖酸亚铁组成的组，所述化合物 优选为抗坏血酸亚铁。
[0172] 第二Η实施方式:
[0173] 根据第十三至二十实施方式中一种或多种实施方式的制剂，以适于在患者的口腔 内得到2. 0~6. 5的pH，优选2. 5~4. 5的pH的量包括缓冲赋形剂和/或还原赋形剂，优 选抗坏血酸/抗坏血酸盐。
[0174] 第二十二实施方式:
[0175] 根据第十三至二^^一实施方式中一种或多种实施方式的制剂，包括构成整个制剂 的10~90% (w/w)，优选20~70% (w/w)，更优选20~50% (w/w)的至少一种聚合物相。
[0176] 第二十三实施方式:
[0177] 根据第十三至二十二实施方式中一种或多种实施方式的制剂，其特征在于，它是 粘膜粘附的或显示出至少一个粘膜粘附表面。
[0178] 第二十四实施方式:
[0179] 根据第十三至二十三实施方式中一种或多种实施方式的制剂，其特征在于，所述 制剂在水性环境中，优选在唾液中快速分解，优选在10秒~5分钟内，更优选在30秒~3 分钟内，甚至更优选在1分钟~2分钟内分解，释放全部二价铁化合物。
[0180] 第二十五实施方式:
[0181] 根据第十三至二十四实施方式中一种或多种实施方式的制剂，其特征在于，所述 制剂包括另外的活性成分，例如叶酸。
[0182] 本申请要求意大利专利申请MI2013A001147的优先权，该申请的公开内容通过引 用并入在本文中。
[0183] 当在任何权利要求中提及的技术特征后跟有附图标记时，包括那些附图标记仅仅 为了增加权利要求书的可理解性的目的，因此这些附图标记对于用这些附图标记以示例的 方式表示的每个元件的解释没有限定作用。
【主权项】
1. 一种二价铁化合物，所述二价铁化合物的用途是通过颊内吸收给药至患者用于缺铁 治疗，其中，所述给药伴随有指示所述患者避免在将含有所述二价铁化合物的制剂放置在 口腔内后至少30秒的时间段内吞咽含有所述二价铁化合物的制剂和/或唾液而发生，所述 用途以包括在对于人类患者每天lmg~90mg二价Fe的区间内的剂量提供二价铁的给药， 以对于同等程度的转铁蛋白饱和度的增加，相对于胃肠道给药，降低游离的非转铁蛋白结 合的铁的起始值。2. 根据权利要求1所述的二价铁化合物，所述二价铁化合物的用途是通过根据权利要 求1所述的颊内吸收给药至患者，用于（i)治疗由腹腔疾病或慢性炎症性肠道疾病导致的 铁吸收不良；或（ii)治疗由失血引起的慢性缺铁性贫血；或（iii)治疗由失血引起的慢性 缺铁性贫血引起的复发性贫血状态，或由腹腔疾病或慢性炎症性肠道疾病导致的铁吸收不 良引起的复发性贫血状态，所述复发性贫血状态之前曾使用二价铁化合物或三价铁化合物 通过胃肠道疗法治疗过，或之前曾使用三价铁化合物通过胃肠外疗法治疗过，所述用途以 包括在对于人类患者每天30mg~90mg二价Fe的区间内的剂量提供二价铁的给药。3. 根据权利要求2所述的二价铁化合物，用于根据权利要求2所述的用途，所述用途以 包括在对于人类患者每天45mg~65mg二价Fe的区间内的剂量提供二价铁的给药。4. 根据权利要求1至3中一项或多项所述的二价铁化合物，用于根据权利要求1至3 中任一项所述的用途，所述二价铁化合物的用途提供每天1~6次，优选1~3次单次给药 的治疗方案，以产生根据权利要求1至3所述的日剂量。5. 根据权利要求1至4中任一项所述的二价铁化合物，用于根据权利要求1至4中任 一项所述的用途，所述二价铁化合物的给药通过舌下吸收发生。6. -种通过颊内吸收的二价铁制剂，其中，所述二价铁化合物由二价铁的盐或复合物 构成，在对于通过颊内吸收给药来讲药学上可接受的pH值下能溶解，所述制剂制备为在 0. 5mg~30mg二价Fe的区间内的单次剂量，用于治疗患者的缺铁，其中治疗给药伴随有指 示所述患者避免在将含有所述二价铁化合物的制剂放置在口腔内后至少30秒的时间段内 吞咽含有所述二价铁化合物的制剂和/或唾液而发生，以对于同等程度的转铁蛋白饱和度 的增加，相对于胃肠道给药，降低游离的非转铁蛋白结合的铁的起始值。7. 根据权利要求6所述的制剂，其中，所述二价铁化合物选自由硫酸亚铁、柠檬酸亚 铁、抗坏血酸亚铁、富马酸亚铁、甘氨酸亚铁和葡糖酸亚铁组成的组。8. 根据权利要求7所述的制剂，其中所述化合物是抗坏血酸亚铁。9. 根据权利要求6至8所述的制剂，以选自由颊内片剂、舌下片剂、口服药物条（即， 颊内膜或舌下膜）、膜片（即，颊内扁平物或舌下扁平物）、粒状材料或粉状材料、喷雾剂、泡 沫、凝胶或颊内糊剂构成的组中的形式给药。10. 根据权利要求6至9所述的制剂，通过舌下吸收。11. 根据权利要求6至10中任一项所述的制剂，以适于在患者的口腔内得到2. 0~6. 5 的pH的量包括缓冲赋形剂和/或还原赋形剂。12. 根据权利要求11所述的制剂，以适于在患者的口腔内得到2. 5~4. 5的pH的量包 括缓冲赋形剂和/或还原赋形剂。13. 根据权利要求6至12中任一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂包括另外的活性 成分。14.根据权利要求13所述的制剂，其中，所述另外的活性成分是叶酸。
【专利摘要】本发明涉及一种二价铁的新给药方式和新给药方案，用于治疗缺铁，同时减小毒副作用，并且涉及含有二价铁化合物的新制剂，所述新制剂适于通过颊内吸收优选通过舌下吸收释放铁，所述新制剂实现了这些目的。
【IPC分类】A61K33/26, A61P3/02, A61P7/06, A61K9/00
【公开号】CN105377370
【申请号】CN201480039686
【发明人】帕特里齐亚·桑蒂, D·博斯, A·拉皮尼·萨彻蒂, E·马齐, 克里斯提那·帕杜拉
【申请人】倍尔福股份公司
【公开日】2016年3月2日
【申请日】2014年7月9日
【公告号】CA2917456A1, EP3019239A1, US20160151384, WO2015004519A1