offerroussalts.BulletindelaSocietedePathologie Exotiqueetses?丨1丨&168，￥〇1.50，11〇.1，如11.1957，口.75-78，描述了直肠给药（检剂）和 口服（胃肠道）给药硫酸亚铁/葡糖酸亚铁之间的比较。具体地，作者证明了口服给药比 直肠给药更有效，更快且更高的增加血红蛋白水平。作者使用术语"颊（buccal)"以描述经 由嘴巴（=口服）给药，以获得胃肠道吸收。这一点在该出版物的结论中强调了，其中作者 指出，鉴于在铁吸收发生在十二指肠水平时就已经知道的事实，颊给药相对于直肠途径的 优异结果并不认为是真正令人吃惊的。因此，很显然，提及通过"颊"给药的上述作者并不 打算颊内（intrabuccal)给药，S卩不打算通过颊粘膜给药。
[0023]Celeketic等人"Treatmentofiron-deficiencyanemiawithferrous gluconate"，BloodReviews,ChurchillLivingstone,荷兰阿姆斯特丹，21 卷，2007 年 8 月1日，S117页提到的Tot'hema制剂是可饮用的溶液，其以包括50mg铁的小瓶销售。小 瓶中的内容物通过在饮料中稀释给药至患者，参见例如http://www.innotech,lv/index. php?catid= 2&prodid= 23&t=eng/prodo因此，Tot'hema的吸收发生在胃肠道水 平。
[0024] 在【背景技术】中，已知包括铁盐的产品，并且这些产品以咀嚼片剂的形式提供。 这类产品的实例是"儿童阻嚼多维素"（"ChewableMultivitaminsforkids"，拜耳 公司-"Penta-Vite"，2012年6月在互联网上做广告，并登记在MintelGNH)数据库 中，收录号码1827458)，"鲜水果味多维素"（"Fresh&FruityMultivitamins"，辉瑞公 司-"Centrum(中枢）"，2012年12月在互联网上做广告，并登记在MintelGNH)数据库中， 收录号码1944952)或"多维素水果和蔬菜"（"MultivitaminFruit&Vegies"，赛诺菲-安 万特-"CenovisKidsVitaTingles"，2013年5月在互联网上做广告，并登记在Mintel GNro数据库中，收录号码2078218。关于这些制剂，应当认为咀嚼片剂是用于口服给药即胃 肠道给药的药物形式。除了能够像传统片剂一样直接被吞咽外，咀嚼片剂还能被患者特别 是被儿童或老年患者容易地摄入，甚至不用水，而无需吞咽整个片剂，因此，咀嚼片剂，在没 有其它特定的指示的情况下，不一定产生颊内吸收。最重要的是，在没有特定指示的情况 下，咀嚼片剂在颊器官中不能产生确切的或重复的经粘膜吸收。
[0025] 应当强调的是，上述同样的情况也适用于上面讨论的US4058621中考虑的咀嚼胶 姆糖。因为咀嚼刺激流涎，这增加了吞咽，所以发生了上述情况，并因此-还是在没有特定 指示的情况下-确定由制剂释放的活性成分的胃肠道吸收。
[0026]US2003/082107涉及为化学和药理类型完全不同的大量活性成分而提出的颊内制 剂。虽然它在这些活性成分中也提到了硫酸亚铁，但后者在US2003/082107中没有指出用 作抗贫血药，而是用作解毒剂，即，为了对比中毒。US2003/082107也缺乏关于任何具体活性 成分的颊内给药的效力的任何数据（体外或体内）。US2003/082107更没有研究对于给定 的活性成分颊内给药如何影响所追求的药理作用和副作用之间的关系。
[0027] 因此，如上所述的概述表明用于抗贫血目的二价铁的颊内给药在【背景技术】中即没 有描述也没有考虑。更不可能知道用于生产可预见的药理作用以及用于相对于胃肠道给药 减小副作用的合适的剂量。
[0028] 然而，由本申请的发明人首次进行的体外和体内研究现已表明，通过口腔的粘膜 (即所谓的颊内给药）特别是舌下粘膜吸收二价铁化合物不仅在生理水平上是有效的，而 且该颊内给药或舌下给药甚至比传统胃肠道吸收更有效，对于同等程度的转铁蛋白饱和度 的增加，传统胃肠道吸收更易于受到与游离铁相关的毒性起始值（onset)的影响。因此，鉴 于这一发现以及实现上述目的的目标-在下文中将变得明显的本发明另外的目的，以其非 排他性的实施方式，提供了二价铁化合物，所述二价铁化合物的用途是通过颊内吸收给药 至患者用于缺铁治疗，其中，给药伴随有指示所述患者避免在将含有所述二价铁化合物的 制剂放置在口腔内后至少30秒的时间段内吞咽含有所述二价铁化合物的制剂和/或唾液， 所述用途以包括在对于人类患者每天lmg~90mg二价Fe的区间内的剂量提供二价铁的给 药而发生，以对于同等程度的转铁蛋白饱和度的增加，相对于胃肠道给药，降低游离的非转 铁蛋白结合的铁的起始值。
[0029] 在进一步的非排他性实施方式中，本发明提供颊内吸收的二价铁制剂，其中，所 述二价铁化合物优选由二价铁的盐或二价铁的复合物构成，所述二价铁的盐或二价铁的 复合物在对于通过颊内吸收给药来讲药学上可接受的pH值下能溶解，所述制剂预设为在 0. 5mg~30mg二价Fe的区间内的单次剂量用于患者的缺铁治疗，其中治疗给药伴随有指示 所述患者避免在将含有所述二价铁化合物的制剂放置在口腔内后至少30秒的时间段内吞 咽含有所述二价铁化合物的制剂和/或唾液而发生，以对于同等程度的转铁蛋白饱和度的 增加，相对于胃肠道给药，降低游离的非转铁蛋白结合的铁的起始值。
[0030] 这已经完成，因为，这将在下文中变得明显，本申请的发明人已经发现根据本发明 通过颊内吸收，优选舌下吸收二价铁化合物给药允许在患者中以相对于胃肠道给药（i)降 低至少50%的剂量以及（ii)降低至少75%的非转铁蛋白结合的铁的起始值，实现与通过 胃肠道给药所产生的转铁蛋白饱和度的增加相当的转铁蛋白饱和度的增加。
[0031] 在上述实施方式的范围内，治疗缺铁最严重的状态，例如由腹腔疾病或慢性炎症 性肠道疾病导致的铁吸收不良，或由失血导致的慢性缺铁性贫血的用途，通过颊内吸收，优 选通过舌下吸收给药至患者而发生，所述用途以如下剂量提供二价铁的给药，该剂量包括 在对于人类患者每天10~90mg二价铁，优选对于人类患者每天30~90mg二价铁，更优选 对于人类患者每天40~90mg二价铁，甚至更优选对于人类患者每天45~90mg二价铁的 区间内。上述剂量低于针对上述严重的缺铁状态通常规定的（胃肠道给药）剂量，因此，提 供这些降低的剂量本身就是本发明的一个目的。而且，根据本发明进一步的方面，这些剂量 优选用于对于同等程度的转铁蛋白饱和度的增加，相对于胃肠道给药，降低游离的非转铁 蛋白结合的铁的起始值。
[0032] 在进一步的实施方式中，本发明提供二价铁化合物，用于治疗复发性贫血状态，所 述复发性贫血状态之前曾使用二价或三价铁化合物通过胃肠道疗法治疗过或之前曾使用 三价铁化合物通过胃肠外疗治疗过，所述用途提供通过颊内吸收，优选通过舌下吸收将所 述二价铁化合物给药至患者。
[0033] 在进一步的实施方式中，本发明提供一种具有适于颊内吸收，优选舌下吸收的释 放的抗缺铁药物组合物，所述抗缺铁药物组合物包括以如下剂量用于治疗的二价铁，该剂 量包括在对于人类患者每天1~90mg二价Fe，优选对于人类患者每天1~60mg二价Fe， 更优选对于人类患者每天4~40mg二价Fe，甚至更优选对于人类患者每天5~30mg二价 Fe的区间内。
[0034] 在本申请中描述的所有剂量区间适用于人类成年患者；然而，在本文给出的指示 的基础上，本领域技术人员在实践中可以对所使用的剂量进行调整以适用于儿童的需要和 /或病情的严重性，根据情况选择接近于所指示的区间的下限或上限。
[0035] 优选地，用于颊内吸收，优选用于舌下吸收的基于二价铁的所述抗缺铁药物组合 物预设为包括在〇· 5~30mg二价Fe，优选3~20mg二价Fe，更优选3~10mg二价Fe的 区间内的单次剂量。进一步的实施方式及其优选的变体在下文中描述。
【附图说明】
[0036] 图1是在本文描述的体外实验中使用的弗兰兹（Franz)池的示意图。
[0037] 图2示出在Franz池中得到的具有和不具有抗坏血酸的抗坏血酸Fe++溶液的渗 透图。纵轴标出渗透的二价Fe(以微克每平方厘米膜计），而横轴标出时间（以小时计）。
[0038] 用50mg/ml的抗坏血酸二价Fe并且在抗坏血酸存在下记录的曲线在3小时后达 到高于150μg/cm2的值，并且在4小时后达到约200μg/cm2的值（见淡蓝色正方形）。
[0039] 用350mg/ml的抗坏血酸二价Fe并且在抗坏血酸存在下记录的曲线在3小时后达 到刚好低于150μg/cm2的值，并且在4小时后达到约200μg/cm2的值（见紫色正方形）。
[0040] 用400mg/ml的抗坏血酸二价Fe并且在不存在抗坏血酸下记录的曲线在3小时后 达到刚好高于1〇〇μg/cm2的值，并且在6小时后达到约150μg/cm2的值（见紫色菱形）。
[0041] 用600mg/ml的抗坏血酸二价Fe并且在不存在抗坏血酸下记录的曲线在3小时后 达到刚好高于1〇〇μg/cm2的值，并且在6小时后达到约125μg/cm2的值（见红色正方形）。
[0042] 用1000mg/ml的抗坏血酸二价Fe并且在不存在抗坏血酸下记录的曲线在3小时 后达到约50μg/cm2的值，并且在5小时后达到约100μg/cm2的值（见绿色三角形）。
[0043] 图3是在Franz池中得到的柠檬酸铁（Fe+++)溶液的渗透图。纵轴标出渗透的三 价Fe(以微克每平方厘米膜计），而横轴标出时间（以小时计）。4小时后，每平方厘米渗透 过略低于11μg的三价铁。
[0044] 图4示出根据本发明舌下给药30mg二价Fe后转铁蛋白饱和度（以百分比计，左 侧纵轴）和游离的非转铁蛋白结合的铁（NTBI)(以μΜ/l计，右侧纵轴）随时间（分钟） 的变化。
[0045]图 5 绘制出根据Dresow等人，Biometals(2008) ,21,273-276 口服（胃肠道）给 药100mg二价Fe后转铁蛋白饱和度（以百分比计，右侧纵轴）和游离的非转铁蛋白结合的 铁（NTBI)(以μM/1计，左侧纵轴）随时间（小时）的变化。
【具体实施方式】
[0046] 如
【发明内容】
部分所示，本申请的发明人已经令人惊奇地发现，本发明所提及的目 的和目标通过提供用于颊内吸收，优选舌下吸收的二价铁化合物的新制剂实现了。
[0047] 根据本发明的颊内给药或优选舌下给药，通过给药适用于患者的口腔内优选患者 的舌头下的合适的制剂而发生，伴随有给患者的指示以避免在将含有所述二价铁化合物的 制剂放置在口腔内，优选舌头下后至少30秒，优选至少1分钟，更优选至少2分钟，甚至更 优选至少4分钟的时间段内吞咽含有所述二价铁化合物的制剂和/或唾液。
[0048] 可用于本发明目的的二价铁化合物理解为是具有药学上可接受的阴离子的所有 二价铁的化合物，包括盐和复合物，这些化合物在给药部位的生理pH下，即在人类患者的 颊内pH下，或者在颊内给药部位能容忍的pH值下，例如pH2.0~8.0,优选pH2.0~6. 5， 更优选pH2. 5~4. 5下能溶解。因此，二价铁化合物优选但非排他性的实例是目前已经在 传统口服治疗中使用的二价铁的盐和复合物，包括：例如由硫酸亚铁、柠檬酸亚铁、抗坏血 酸亚铁、富马酸亚铁、甘氨酸亚铁、葡糖酸亚铁等组成的组。在本发明考虑的二价化合物中， 优选抗坏血酸Fe++。
[0049] 表述"颊内制剂"理解为是指预设并指示为释放活性成分从而允许通过颊内粘膜， 优选通过舌下粘膜吸收该活性成分的所有制剂，仅以示例的方式，例如：颊内片剂、舌下片 剂、所谓的口服药物条（即，颊内膜或舌下膜）、所谓的膜片（wafer)(即，颊内扁平物或舌下 扁平物）、粒状材料或粉状材料、喷雾剂、泡沫、凝胶或颊内糊剂。优选地，片剂、条（膜）