本发明属于精细化学品合成
技术领域：
，具体涉及一种N-取代基-3-羟基四氢吡咯的制备方法。
背景技术：
：N-取代基-3-羟基四氢吡咯是重要的化工原料，其中3-羟基-1-甲基四氢吡咯【也即N-甲基-3-羟基四氢吡咯】是合成新型抗胆碱能药物的关键中间体。现有制备N-取代基-3-羟基四氢吡咯的方法主要有以下几种：（1）美国专利文献US4592866A等公开的以苹果酸为起始原料，先经与甲胺缩合得到中间体3-羟基-N-甲基环丁亚酰，再经还原得到目标产物。该方法的具体合成路线如下：。该方法的不足在于：中间体3-羟基-N-甲基环丁亚酰的还原需要采用四氢铝锂或者采用硼氢化钠+碘；前者遇水会发生爆炸性分解，储存和使用均存在一定的安全风险；后者不但价格昂贵，而且污染较大，收率较低；导致该方法无法实现工业化大生产。（2）世界专利文献WO2009011551A2等公开的以4-氯-3-羟基-丁酸乙酯为起始原料，经叔丁基保护、还原、与甲磺酰氯成酯、缩合以及脱保护基等五步反应得到目标产物。该方法的具体合成路线如下：。该方法的不足在于：（1）起始原料来源有限、不易得到、价格较高；（2）合成路线较长，废弃物较多，同样无法实现工业化大生产。技术实现要素：本发明的目的在于解决上述问题，提供一种合成路线较短、原料价廉易得、安全性较高、适合工业化大生产的N-取代基-3-羟基四氢吡咯的制备方法。实现本发明上述目的的技术方案是：一种N-取代基-3-羟基四氢吡咯的制备方法，它是以1,2,4-丁三醇为起始原料，先与卤化氢进行卤代反应制得中间体1,4-二卤代-2-丁醇，再与伯胺RNH2进行缩合反应得到目标产物；其中R代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或者苄基。具体合成路线如下：。所述卤代反应是在酸性催化剂的存在下进行的，所述的酸性催化剂为甲酸或者乙酸；为了获得较高的收率，所述的酸性催化剂优选为乙酸。所述的酸性催化剂的用量为1,2,4-丁三醇重量的1%～10%。所述的卤化氢为氯化氢或者溴化氢；为了获得较高的收率，所述的卤化氢优选为氯化氢。所述卤代反应的温度为50～120℃；优选为80～100℃。所述缩合反应中中间体1,4-二卤代-2-丁醇与伯胺RNH2的摩尔比为1∶1～1∶10；优选为1∶3～1∶5。所述缩合反应是在100～150℃的温度下以及0.5～2.0MPa的压力下进行的；优选在110～130℃的温度下以及0.8～1.2MPa的压力下进行的。本发明具有的积极效果：（1）本发明的制备方法合成路线较短，起始原料1,2,4-丁三醇价廉易得，使用的其它物料安全性较高且价格同样较低，从而适合工业化大生产。（2）本发明的卤代反应通过选择合适的卤化剂以及催化剂，能够获得50%以上的收率。具体实施方式（实施例1）本实施例为中间体1,4-二氯-2-丁醇的制备方法：在500mL的四口烧瓶中加入250g的1,2,4-丁三醇和7g的乙酸，搅拌加热至85℃；然后通入氯化氢气体，并控温90±2℃，当有大量氯化氢气体溢出后，停止通气，并冷却至室温（15～25℃，下同）；接着缓慢加入碳酸钠水溶液，调节体系pH为5.5±0.1，静置分层，将下层有机相用氯化钠水溶液洗涤后减压精馏，收集60～64℃馏分，得到193.0g无色透明液体1,4-二氯-2-丁醇，收率为57.2%，纯度为90.7%（HPLC）。（实施例2～实施例4）各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表1。表1实施例1实施例2实施例3实施例4酸性催化剂7.0g的乙酸5.4g的甲酸7.0g的乙酸7.0g的乙酸反应温度90±2℃90±2℃85±2℃95±2℃中间体重量193.0g176.5g184.9g179.9g收率57.2%52.3%54.8%53.3%纯度90.7%86.0%87.0%84.3%（实施例5）本实施例为3-羟基-1-甲基四氢吡咯的制备方法，具体步骤如下：在500mL的四口烧瓶中加入250g、40wt%的一甲胺水溶液，并冰水浴冷却至10℃；然后搅拌下滴加102g的1,4-二氯-2-丁醇，并控温15℃以下，约15min滴完；接着将体系倒入500mL的高压釜中，密闭，抽真空至压力为1.0±0.1MPa，同时加热至120±2℃，搅拌反应约10h，GC中控原料消失。反应结束后，冷却至室温，出料，分批加入110g的氢氧化钠，放出大量甲胺气体，控制温度50℃以下，析出大量白色固体，搅拌1h；过滤，滤液分层，上层有机相加入乙醇100mL和无水硫酸镁18g，搅拌2～3h；再过滤，滤液先经真空浓缩得到黄色透明油状液体，再减压精馏，得到46.7g无色透明的3-羟基-1-甲基四氢吡咯，收率为64.8%，纯度为99.3%（HPLC）。（实施例6～实施例8）各实施例的制备方法与实施例5基本相同，不同之处见表2。表2实施例5实施例6实施例7实施例840wt%的一甲胺水溶液250g220g250g280g反应温度120±2℃115±2℃120±2℃125±2℃反应时间10h12h10h8h反应压力1.0±0.1MPa1.3±0.1MPa0.9±0.1MPa0.8±0.1MPa产物重量46.7g44.2g46.6g46.8g收率64.8%61.4%64.7%65.0%纯度99.3%99.1%99.3%99.3%（实施例9～实施例12）各实施例的制备方法与实施例5基本相同，不同之处见表3。表3实施例5实施例9实施例10实施例11实施例12伯胺RNH2250g、40wt%一甲胺水溶液243.4g苄胺146.3g、70wt%乙胺水溶液134.3g异丙胺168.4g叔丁胺反应温度120±2℃115±2℃120±2℃125±2℃120±2℃反应时间10h12h10h8h10h反应压力1.0±0.1MPa1.3±0.1MPa0.9±0.1MPa0.8±0.1MPa1.0±0.1MPa目标产物3-羟基-1-甲基四氢吡咯3-羟基-1-苄基四氢吡咯3-羟基-1-乙基四氢吡咯3-羟基-1-异丙基四氢吡咯3-羟基-1-叔丁基四氢吡咯目标产物重量46.7g93.2g54.2g63.3g65.8g收率64.8%73.8%66.1%68.8%64.5%纯度99.3%99.4%99.2%99.3%99.2%当前第1页1 2 3