一种雷美替胺关键中间体的合成制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种雷美替胺关键中间体的合成制备方法，属于药物合成领域。
【背景技术】
[0002] 当前，国内外临床用于治疗失眠症的药物主要包括：巴比妥类药物、苯二氮草受体 激动剂、非苯二氮草受体激动剂及具有镇静催眠作用的天然药物。长期使用巴比妥类镇静 催眠药，患者容易产生药物耐受性、依赖性、戒断症状严重、治疗指数低等问题，甚至可致严 重肝肾毒性，所以该类药物不适宜长期使用。苯二氮草受体激动剂和非苯二氮草类催眠药 可以缩短入睡潜伏期，提高失眠患者的睡眠效率，长期或高剂量服用并不有助于失眠患者 的睡眠改善，会产生戒断现象、反跳性失眠、耐受、依赖等副作用。具有镇静催眠作用的天然 药物无论是单方还是复方都有较高的抗失眠作用，但是受到药材的限制，中药炮制程序的 复杂，所以难以在人群中进行推广。因此，研发出一种口服的、能有效的治疗失眠、无成瘾 性、适用人群广的安眠药成为急切的临床需求。
[0003] 雷美替胺（Ramelteon)临床用于治疗难以入睡型失眠症，它是由日本武田公司研 发，商品名为Rozerem。雷美替胺是FDA批准的首个褪黑激素受体激动剂，可选择性的诱导 MTl和MT2受体，对MT3没有亲和能力。它能调节体内的睡眠周期，而不影响体内中枢神 经系统，对GABA受体、多巴胺受体、乙酰胆碱受体、去甲肾上腺素受体、阿片受体没有亲合 性。临床研宄显示雷美替胺能有效缩短患者入睡的时间，增加总的睡眠时间，并且对第二天 工作、学习的影响较小，停药后的复发率也很低，临床研宄中均未见药物成瘾，无明显不良 反应。未来在失眠症的治疗方面，雷美替胺将发挥越来越大的作用。雷美替胺的化学名称 为：（S)-N-[2-(1，6, 7, 8-四氢-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙基]丙酰胺，CAS号为： 196597-26-9,其化学结构式如下所示：
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[0005] 雷美替胺的合成方法已见诸多报道。最早的文献（JournalofMedicinal Chemistry，2002, 45, 4222~4239.)报道的雷美替胺的合成方法比较复杂，合成路线很长， 多步反应的化学选择性不高，总收率低，不适合工业化生产。合成路线如下所示：
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[0007] 蒋龙等（中国医药工业杂志，2009, 40, 161-164.)报道了以2, 3-二氢苯并呋喃 为起始原料，经过11步反应得到雷美替胺。该方法在构建雷美替胺的关键中间体（即 1，2, 6, 7-四氢-8H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-酮）时，采用了在苯环上先用二溴代占位，在付 克酰基化之后，再用催化加氢的方法脱去两个溴。该方法存在以下的问题：（1)由于溴原子 是强吸电子基团，苯环上同时在两个位置进行溴代的难度比较大，第二个位置的溴代反应 很难完全。同样，在催化加氢脱去两个溴的反应中，反应也很难完全。因此，采用二溴代占 位的方法必然给中间体和最终产品带来较多的杂质，影响产品的质量。（2)溴代反应，必然 产生大量的酸性废水，给工业化大规模生产带来很大的环保压力。（3)类似于保护和脱保 护，二溴代占位的方法延长了工艺路线，必然使得总收率下降，生产成本增加。合成路线如 下所示：
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[0009] 中国专利（CN20081004587. 5)报道了在上面路线的基础上，采用（R)-a-苯乙胺 作为拆分剂的改进方法。合成路线如下所示：
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[0011] PCT专利（W02006030739)报道了采用不对称催化氢化的方法来构建手性中心。该 方法所采用的手性配体价格较昂贵，催化氢化需要高压条件。合成路线如下所示：
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[0013]还有文献(OrganicPreparationsandProcedures International，2009, 41，309-314.)报道了以6-甲氧基茚酮为起始原料合成雷美替胺的 关键中间体（即1，2, 6, 7-四氢-8H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-酮）的方法，经过6步反应得 到目标产品。该工艺路线采用的起始原料6-甲氧基茚酮，市场价格较贵。〇重排需要在超 高温条件下完成，且存在区域选择性的问题。在甲磺酰化反应中，甲磺酰氯对酚羟基和脂肪 伯羟基也存在选择性的问题，如果甲磺酰化发生在酚羟基上，随后的闭环反应将不易反应 完全。合成路线如下所示：
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【发明内容】
[0015] 本发明的目的在于提供一种合成雷美替胺关键中间体1，2, 6, 7-四氢-8H-茚并 [5, 4-b]呋喃-8-酮的合成制备方法，旨在克服以上雷美替胺合成方法中存在的副反应和 杂质较多、环境污染大、起始原料不易得、生产成本较高等一些不足之处。
[0016] 本发明提供一种雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5, 4-b]呋 喃-8-酮的合成制备方法，其化学结构式如下式I所示：
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[0018] 本发明所提供的式I所示的合成雷美替胺的关键中间体1，2, 6, 7-四氢-8H-茚并 [5, 4-b]呋喃-8-酮，其合成制备方法如下：
[0019] (1)以式II所示的2, 3-二氢苯并呋喃-4-甲醛为起始原料，与乙烯基卤化镁在一 定条件下反应得到式III所示的1-(2, 3-二氢苯并呋喃-4-基）-2-丙烯-1-醇；
[0020] (2)式III所示的1- (2, 3-二氢苯并呋喃-4-基）-2-丙烯-1-醇在氧化条件下反 应得到式IV所示的1-(2, 3-二氢苯并呋喃-4-基）-2-丙烯-1-酮；
[0021] (3)式IV所示的1-(2, 3-二氢苯并呋喃-4-基）-2-丙烯-1-酮在酸性条件下反 应得到式I所不的雷美替胺关键中间体1，2, 6, 7-四氢-8H-萌并[5, 4_b]呋喃-8-酮。
[0022] 以上所述的式II、式III和式IV所示的化合物的化学结构及式I所示的雷美替胺 关键中间体1，2, 6, 7-四氢-8H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-酮的合成路线如下所示：
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[0024] 在上述的雷美替胺关键中间体1，2, 6, 7-四氢-8H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-酮的合 成路线中，由式II所示的2, 3-二氢苯并呋喃-4-甲醛与乙烯基卤化镁反应来制备式III 所示的1-(2, 3-二氢苯并呋喃-4-基）-2-丙烯-1-醇的反应是经典的格式反应（Grignard Reaction)。格氏反应是有机合成中应用最为广泛的反应之一，在羰基化合物的C-烃化反 应中占有很重要的地位。格式反应一般常用醚类作为反应溶剂，比如四氢呋喃、乙醚、乙二 醇二甲醚、异丙醚、叔丁醚、1，4-二氧六环等，也可以在惰性的芳香族溶剂中进行。
[0025] 由式III所示的1-(2, 3-二氢苯并呋喃-4-基）-2-丙烯-1-醇氧化得到式IV所 示的1-(2, 3-二氢苯并呋喃-4-基）-2-丙烯-1-酮的反应是常见的仲醇氧化为酮的反应。 很多氧化剂可以很容易将仲醇氧化成酮（March高等有机化学一反应、机理与结构，Michael B.Smith，JerryMarch编著，李艳梅译，化学工业出版社，2011年，p720~722.)。其中包括 六价的铬试剂，如三氧化铬二吡啶（Collins试剂）、铬酸和硫酸溶液（Jones试剂）、氯铬酸 口比陡鐵盐（PCC试剂）等；和金属猛类的氧化剂，如二氧化猛、尚猛酸钟等。
[0026] 此外，高价碘试剂作为氧化剂，因具有反应条件温和、产率高、选择性好、对环境友 好等特点，在仲醇氧化到酮的反应中得到非常广泛的应用（有机化学，2006, 26, 1623~ 1630.)。高价碘试剂常用的有2-碘酰基苯甲酸（2-IodoxybenzoicacicUBX)和（1，1，1-三 乙酰氧基）-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3 (IH)-酮（Dess-Martin试剂，DMP)。
[0027] 由式IV所