的1-(2, 3-二氨苯并快喃-4-基）-2-丙締-1-醇； 步骤2 ;式III所示的1-化3-二氨苯并快喃-4-基）-2-丙締-1-醇在氧化条件下反 应得到式IV所示的1-化3-二氨苯并快喃-4-基）-2-丙締-1-酬； 步骤3 ;式IV所示的1-化3-二氨苯并快喃-4-基）-2-丙締-1-酬在酸性条件下反 应得到式I所示的雷美替胺关键中间体1，2, 6, 7-四氨-細-巧并[5, 4-b]快喃-8-酬； W上所述的式I~IV所示的化合物的化学结构及式I所示的雷美替胺关键中间体 1，2, 6, 7-四氨-8H-巧并[5, 4-b]快喃-8-酬的合成路线如下所示；2. 根据权利要求1所述的一种式I所示的雷美替胺关键中间体1，2, 6, 7-四氨-細-巧 并[5, 4-b]快喃-8-酬的合成制备方法，其特征在于步骤1的方法如下： 在反应瓶中加入己締基面化儀的四氨快喃溶液，在一定的温度A条件下滴加一定量 的式II所示的2, 3-二氨苯并快喃-4-甲醒溶于有机溶剂A的溶液，反应一定时间A后， 升至室温，再反应一定的时间B后，加入饱和氯化锭溶液，揽拌，己酸己醋萃取，洗漆，干燥， 过滤，滤液减压蒸除溶剂后，即得到式III所示的1-化3-二氨苯并快喃-4-基）-2-丙 締-1-醇； 其中所述的有机溶剂A可选择四氨快喃、己離、己二醇二甲離、异丙離、叔了離、1，4-二 氧六环、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种混合溶剂； 其中所述的己締基面化儀可选择己締基漠化儀或己締基氯化儀； 其中所述的反应温度A的范围为-80~0°C; 其中所述的反应时间A的范围为0. 1~1小时，反应时间B的范围为1~10小时； 其中所述的式II所示的2, 3-二氨苯并快喃-4-甲醒和己締基面化儀的投料摩尔比为 1 ;0? 5 ~1. 5。3. 根据权利要求1所述的一种式I所示的雷美替胺关键中间体1，2, 6, 7-四氨-細-巧 并[5, 4-b]快喃-8-酬的合成制备方法，其特征在于步骤2可采用如下的方法： 在有机溶剂B中，室温下，加入一定量的式III所示的1-化3-二氨苯并快 喃-4-基）-2-丙締-1-醇和一定量的2-舰酷基苯甲酸，再在室温下或升温至反应温度B 进行反应，TLC检测反应，直至原料点消失，反应液降温到室温后，加入己酸己醋稀释，过滤， 母液再用水洗漆，干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，即得到式IV所示的1-化3-二氨苯并 快喃-4-基）-2-丙締-1-酬； 其中所述的有机溶剂B可选择二甲亚讽、四氨快喃、己膳、丙酬、己酸己醋、1，2-二氯己 烧中的一种或多种混合溶剂； 其中所述的反应温度B的范围为40~80°C; 其中所述的式III所示的1-化3-二氨苯并快喃-4-基）-2-丙締-1-醇和2-舰酷基 苯甲酸的投料摩尔比为1 ;1. 1~3. 0。4. 根据权利要求1所述的一种式I所示的雷美替胺关键中间体1，2, 6, 7-四氨-細-巧 并[5, 4-b]快喃-8-酬的合成制备方法，其特征在于步骤2可采用如下的方法： 在有机溶剂C中，室温下，加入一定量的式III所示的1-化3-二氨苯并快 喃-4-基）-2-丙締-1-醇，揽拌溶解后再加入一定量的（1，1，1-S己酷氧基）-1，1-二 氨-1,2-苯舰酷-3(1H)-酬，继续在室温下反应，TLC检测，直至原料点消失，加入己酸己醋、 10%的崎52〇3溶液和饱和NaHCO雜液，剧烈揽拌1小时后，分出有机化洗漆，干燥，过滤， 滤液减压蒸除溶剂后，即得到式IV所示的1-化3-二氨苯并快喃-4-基）-2-丙締-1-酬； 其中所述的有机溶剂C可选择二氯甲烧、氯仿、己膳、四氨快喃中的一种或多种混合溶 剂； 其中所述的式HI所示的1-化3-二氨苯并快喃-4-基）-2-丙締-1-醇和（1，1，1-S己酷氧基）-1, 1-二氨-1, 2-苯舰酷-3 (1H)-酬的投料摩尔比为1 ; 1. 1~3. 0。5. 根据权利要求1所述的一种式I所示的雷美替胺关键中间体1，2, 6, 7-四氨-細-巧 并[5, 4-b]快喃-8-酬的合成制备方法，其特征在于步骤2可采用如下的方法： 室温下，将溶解有一定量的式III所示的1-化3-二氨苯并快喃-4-基）-2-丙 締-1-醇的二氯甲烧溶液，加入到新鲜制备的=氧化铭二化晚的二氯甲烧溶液中，继续在 室温下揽拌反应，TLC检测，直至原料点消失，过滤，滤液经洗漆后，干燥，再过滤，滤液减压 蒸除溶剂后，即得到式IV所示的1-(2, 3-二氨苯并快喃-4-基）-2-丙締-1-酬； 其中所述的式III所示的1-(2, 3-二氨苯并快喃-4-基）-2-丙締-1-醇和S氧化铭 二化晚的投料摩尔比为1 ;5. 0~7. 0。6. 根据权利要求1所述的一种式I所示的雷美替胺关键中间体1，2, 6, 7-四氨-細-巧 并[5, 4-b]快喃-8-酬的合成制备方法，其特征在于步骤3可采用如下的方法： 室温下，向一定量的质子酸中加入一定量的式IV所示的1-化3-二氨苯并快 喃-4-基）-2-丙締-1-酬，继续在室温或加热到温度C进行反应，TLC检测反应，直至原料 点消失，将反应液缓慢加入到冰水混合物中泽灭反应，再用二氯甲烧萃取多次，有机相经洗 漆后，干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，用己醇重结晶，即得到式I所示的雷美替胺关键中 间体1，2, 6, 7-四氨-8H-巧并[5, 4-b]快喃-8-酬； 其中所述的质子酸可选择浓硫酸、磯酸、多聚磯酸、高氯酸、=氣己酸、=氣甲横酸中的 一种或多种混合酸； 其中所述的反应温度C的范围为40~120°C; 其中所述的式IV所示的1-化3-二氨苯并快喃-4-基）-2-丙締-1-酬和质子酸的投 料重量比为1 ;2. 0~7.0。7. 根据权利要求1所述的一种式I所示的雷美替胺关键中间体1，2, 6, 7-四氨-細-巧 并[5, 4-b]快喃-8-酬的合成制备方法，其特征在于步骤3可采用如下的方法： 在有机溶剂D中，加入一定量的式IV所示的1-化3-二氨苯并快喃-4-基）-2-丙 締-1-酬，揽拌溶解，控制反应液的温度在温度D下，加入Lewis酸。控制反应液的温度在温 度E下继续反应，TLC检测反应，直至原料点消失，冷却后将反应液缓慢加入到冰水混合物 中泽灭反应，分出有机相，再用二氯甲烧萃取水相多次，合并有机相，经洗漆后干燥，过滤， 滤液减压蒸除溶剂后，用己醇重结晶，即得到式I所示的雷美替胺关键中间体1，2, 6, 7-四 氨-細-巧并[5, 4-b]快喃-8-酬； 其中所述的有机溶剂D可选择二氯甲烧、1，2-二氯己烧、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯 苯中的一种或多种混合溶剂； 其中所述的Lewis酸可选择二氯化锡、四氯化锡、四氯化铁、=氯化侣、=氯化铁、高氯 酸铁、高氯酸亚铁、=氣甲横酸铁、=氣甲横酸亚铁、高氯酸钻、=氣甲横酸铜、高氯酸铜、= 氣甲横酸轨、=氣甲横酸铜、醋酸钮（II)、双己膳氯化钮（11)、=氣化棚己離络合物、=氣 甲横酸S甲基娃醋、沸石分子筛、改性的沸石分子筛中的一种； 其中所述的温度D的范围为-10~10°C，温度E的范围为20~120°C; 其中所述的式IV所示的1-化3-二氨苯并快喃-4-基）-2-丙締-1-酬和Lewis酸的 投料摩尔比为1 ;〇. 01~1. 5。
【专利摘要】本发明公开了雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的合成制备方法。该制备方法以2,3-二氢苯并呋喃-4-甲醛为起始原料，经过格式反应、氧化反应和Nazarov环合反应合成雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮。该制备方法具有反应选择性高、副反应少、总收率和产品质量高、对环境友好、工艺操作简便且稳定性和可控性高等优点，适合于工业化大生产。
【IPC分类】C07D307/77
【公开号】CN104926763
【申请号】CN201510237694
【发明人】陈再新, 吉小龙, 夏正君, 臧路杰, 夏令先, 郝金星, 王璠
【申请人】常州亚邦制药有限公司, 常州市亚邦医药研究所有限公司
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2015年5月11日