示的1-(2, 3-二氢苯并呋喃-4-基）-2_丙烯-1-酮在酸性条件下反应 得到式I所示的雷美替胺关键中间体1，2, 6, 7-四氢-8H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-酮的反 应是经典的Nazarov环化反应，本质上是一种周环反应。对Nazarov环化反应的研宄已经 非常深入了，这也是一类非常成熟、应用很广泛的反应（OrganicReactions, 1994,45, 1~ 158.Jetrahedron, 2005, 61，7577-7606.)。Nazarov反应需要在酸性条件下进行，使 用最经典是质子酸，如浓硫酸、多聚磷酸、磷酸、高氯酸等，较新的研宄发现三氟乙酸、三 氟甲磺酸等质子酸对Nazarov反应也非常有效。除了质子酸条件，现在研宄更多的是 采用Lewis酸的条件，包括传统的三氯化铝、四氯化锡、三氯化铁、三氟化硼乙醚络合物 等，而最新的研宄显示新型的三氟甲磺酸的铜盐、铁盐、铟盐等和金属钯类的Lewis酸对 Nazarov反应具有更高的活性，可以在催化量下完成该反应，且反应收率很高（Tetrahedr on, 2005, 61，7577-7606.)。此外，对环境友好的固体酸，如沸石分子筛或改性的沸石分子筛， 也可以很好地催化Nazarov反应（AppliedCatalysisA:General, 2008, 336, 101 ~108. ) 〇
[0028] 具体的，本发明所提供的式I所示的雷美替胺关键中间体1，2, 6, 7-四氢-8H-茚 并[5, 4-b]呋喃-8-酮的合成制备方法可以按照如下步骤实现：
[0029] 步骤1 :在反应瓶中加入乙烯基卤化镁的四氢呋喃溶液，在一定的温度A条件 下滴加一定量的式II所示的2, 3-二氢苯并呋喃-4-甲醛溶于有机溶剂A的溶液，反应 一定时间A后，升至室温，再反应一定的时间B后，加入饱和氯化铵溶液，搅拌，乙酸乙酯 萃取，洗涤，干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，即得到式III所示的1_(2, 3-二氢苯并呋 喃-4-基）-2-丙烯-1-醇。
[0030] 步骤1中所述的有机溶剂A可选择四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、异丙醚、叔丁 醚、1，4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种混合溶剂。
[0031] 步骤1中所述的乙烯基卤化镁可选择乙烯基溴化镁或乙烯基氯化镁。
[0032] 步骤1中所述的反应温度A的范围为-80~0°C。
[0033] 步骤1中所述的反应时间A的范围为0. 1~1小时，反应时间B的范围为1~10 小时。
[0034] 步骤1中所述的式II所示的化合物和乙烯基卤化镁的投料摩尔比为1 :0. 5~ 1. 5〇
[0035] 步骤2可以采用以下三种方法来实现。
[0036] 步骤2的方法一：在有机溶剂B中，室温下，加入一定量的式III所示的1-(2,3-二 氢苯并呋喃-4-基）-2-丙烯-1-醇和一定量的2-碘酰基苯甲酸，再在室温下或升温至 反应温度B进行反应，TLC检测反应，直至原料点消失，反应液降温到室温后，加入乙酸 乙酯稀释，过滤，母液再用水洗涤，干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，即得到式IV所示的 1- (2, 3-二氢苯并呋喃-4-基）-2-丙烯-1-酮。
[0037] 步骤2的方法一中所述的有机溶剂B可选择二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙酸 乙酯、1，2-二氯乙烷中的一种或多种混合溶剂。
[0038] 步骤2的方法一中所述的反应温度B的范围为40~80°C。
[0039] 步骤2的方法一中所述的式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基）-2_丙 烯-1-醇和2-碘酰基苯甲酸的投料摩尔比为I:1. 1~3. 0。
[0040] 步骤2的方法二：在有机溶剂C中，室温下，加入一定量的式III所示的1-(2,3-二 氢苯并呋喃-4-基）-2-丙烯-1-醇，搅拌溶解后再加入一定量的（1，1，1-三乙酰氧 基）-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3 (IH)-酮，继续在室温下反应，TLC检测，直至原料点消失，加 入乙酸乙酯、10%的Na2S2O3溶液和饱和NaHCO3溶液，剧烈搅拌1小时后，分出有机相，洗涤， 干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，即得到式IV所示的1-(2, 3-二氢苯并呋喃-4-基）-2-丙 稀-1-酮。
[0041] 步骤2的方法二中所述的有机溶剂C可选择二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃中的 一种或多种混合溶剂。
[0042] 步骤2的方法二中所述的式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基）-2_丙 烯-1-醇和（1，1，1-三乙酰氧基）-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3 (IH)-酮的投料摩尔比为1 : I. 1 ~3. 0〇
[0043] 步骤2的方法三：室温下，将溶解有一定量的式III所示的1-(2, 3-二氢苯并呋 喃-4-基）-2_丙烯-1-醇的二氯甲烷溶液，加入到新鲜制备的三氧化铬二吡啶的二氯甲 烷溶液中，继续在室温下搅拌反应，TLC检测，直至原料点消失，过滤，滤液经洗涤后，干燥， 再过滤，滤液减压蒸除溶剂后，即得到式IV所示的1-(2, 3-二氢苯并呋喃-4-基）-2-丙 烯-1-酮。
[0044] 步骤2的方法三中所述的式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基）-2_丙 烯-1-醇和三氧化铬二吡啶的投料摩尔比为I:5. 0~7. 0。
[0045] 步骤3可以采用以下二种方法来实现。
[0046] 步骤3的方法一：室温下，向一定量的质子酸中加入一定量的式IV所示的 I- (2, 3_二氛苯并咲喃_4_基）_2_丙條-1-酬，继续在室温或加热到温度C进彳丁反应，TLC 检测反应，直至原料点消失，将反应液缓慢加入到冰水混合物中淬灭反应，再用二氯甲烷萃 取多次，有机相经洗涤后，干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，用乙醇重结晶，即得到式I所 示的雷美替胺关键中间体1，2, 6, 7-四氢-8H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-酮。
[0047] 步骤3的方法一中所述的质子酸可选择浓硫酸、磷酸、多聚磷酸、高氯酸、三氟乙 酸、三氟甲磺酸中的一种或多种混合酸。
[0048] 步骤3的方法一中所述的反应温度C的范围为40~120°C。
[0049] 步骤3的方法一中所述的式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基）-2_丙 烯-1-酮和质子酸的投料重量比为I:2. 0~7. 0。
[0050] 步骤3的方法二：在有机溶剂D中，加入一定量的式IV所示的1-(2, 3-二氢苯并 呋喃-4-基）-2-丙烯-1-酮，搅拌溶解，控制反应液的温度在温度D下，加入Lewis酸。控 制反应液的温度在温度E下继续反应，TLC检测反应，直至原料点消失，冷却后将反应液缓 慢加入到冰水混合物中淬灭反应，分出有机相，再用二氯甲烷萃取水相多次，合并有机相， 经洗涤后干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，用乙醇重结晶，即得到式I所示的雷美替胺关 键中间体1，2, 6, 7-四氢-8H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-酮。
[0051 ] 步骤3的方法二中所述的有机溶剂D可选择二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二 甲苯、氯苯、二氯苯中的一种或多种混合溶剂。
[0052] 步骤3的方法二中所述的Lewis酸可选择二氯化锡、四氯化锡、四氯化钛、三氯化 铝、三氯化铁、高氯酸铁、高氯酸亚铁、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸亚铁、高氯酸钴、三氟甲磺 酸铜、高氯酸铜、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铟、醋酸钯（II)、双乙腈氯化钯（II)、三氟化硼 乙醚络合物、三氟甲磺酸三甲基硅酯、沸石分子筛、改性的沸石分子筛中的一种。
[0053] 步骤3的方法二中所述的温度D的范围为-10~10°C，温度E的范围为20~ 120。。。
[0054] 步骤3的方法二中所述的式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基）-2_丙 稀-1-酮和Lewis酸的投料摩尔比为I:0.Ol~I. 5。
[0055] 本发明所提供的式I所示的雷美替胺关键中间体1，2, 6, 7-四氢-8H-茚并 [5,