提供电荷分离和可控制的微滴电荷,和低剂量体积眼的施用的喷雾喷射器机械装置和设备的制造方法
【专利说明】提供电荷分离和可控制的微滴电荷，和低剂量体积眼的施 用的喷雾喷射器机械装置和设备
[0001] 相关的申请
[0002] 本专利合作协定专利申请要求如下美国临时申请的权益的提交日：美国临时申 请号61/736, 948,提交于2012年12月13日；61/722, 589,提交于2012年11月5日； 61/642,867,提交于2012年5月4日；和61/622, 148,提交于2012年4月10日，通过引用 将前述申请的全部内容并入本文。
[0003] 公开内容的【背景技术】
[0004] 使用喷雾设备以给予雾或喷雾的形式的产品是一个领域，其具有安全的，易于使 用产品的大可能性。但是，在提供这类设备中主要的挑战是提供适宜剂量的一致的和准确 的递送。其中需要喷雾设备的重要领域是在眼药物治疗的递送中。
[0005] 传统的将液体应用至眼，就眼滴剂而言，总是引起问题，具体地对于儿童和动物， 所述儿童和动物倾向于在施用的关键时刻眨眼或猛地一动，导致微滴落在眼睑，鼻子或脸 的其它部分。大的一滴或多滴的液体对眼球的影响，具体地当液体是在不同温度的时，也倾 向于产生眨眼反应。老人，残疾人，和中风受害者也经常丧失适宜地给予眼滴剂必需的灵活 性和协调。此外，由于不顺利的施用，受试者顺从性可以是有问题的。
[0006] 更具体地，通过眼点滴器瓶分散的典型的医药上的微滴可以变化，这取决于液体 的粘度和表面张力。为了控制施用在单一微滴中的活性成分的量，活性成分的浓度是通过 体积调节的。一旦浓度是被定义的，正确药量可以需要一滴或更多。但是，因为人眼可以典 型地一次保留仅仅7 μ 1的液体，甚至单一医药微滴可以导致从眼溢流和丧失部分的药物 治疗。多个滴剂量经常增加在眼中药物治疗保留的问题。受试者将典型地一次给予剂量需 要的所有微滴，其加重问题和可以导致50至90%的药物治疗溢流和渗漏出眼。
[0007] 另一个问题是单一微滴的定义的浓度标示剂量的较低限制并且，原样，标示可以 在定义浓度施用的活性成分的量。例如，其中较低剂量经常是适当的儿科的应用显示了，微 滴的尺寸/剂量可以是有问题的。
[0008] 因此，存在发展递送设备的需求，所述设备为受试者提供安全的，适宜的，和可重 复的给药，其用于眼的，局部的，口服，鼻部，或肺部使用。
[0009] 公开内容的概述
[0010] 在某些方面，公开内容涉及用于递送低剂量体积药物组合物至需要其的受试者的 眼的方法，所述方法通过控制所述药物组合物的微滴电荷，微滴尺寸和/或微滴沉积参数。 关于这方面，使用本公开内容的喷射器设备，例如，如与标准眼点滴器使用和剂量体积相 t匕，低剂量体积药物组合物可以以可重现性的方式被沉积在受试者的眼上。
[0011] 在一个方面，公开内容涉及递送低剂量体积药物组合物至需要其的受试者的眼的 方法，所述药物组合物剂量体积低于标准眼点滴器的剂量体积，方法包括：(a)产生微滴， 所述微滴包括低剂量体积药物组合物，所述组合物具有可控制的微滴电荷；和（b)递送包 括低剂量体积药物组合物的微滴至受试者的眼，其中可控制的微滴电荷改善微滴至受试者 的眼的递送，如与通过标准眼点滴器的递送相比。
[0012] 在另一个方面，公开内容涉及递送低剂量体积药物组合物至需要其的受试者的 眼的方法，所述药物组合物剂量体积低于标准眼点滴器的剂量体积，方法包括：(a)产生微 滴，所述微滴包括低剂量体积药物组合物、其中所述微滴具有直径在约15微米和约100微 米之间的平均滴尺寸和在约〇. 5m/s至约20m/s之间的平均喷射速度；和（b)递送包括低剂 量体积药物组合物的微滴至受试者的眼，其中在约80%至约100%之间的微滴的喷射的质 量被沉积在上眼。
[0013] 在某些其它方面中，公开内容涉及喷雾喷射器机械装置和喷射器设备，所述喷雾 喷射器机械装置和喷射器设备可控制地使喷射的微滴荷电以由此改善喷射的微滴至所需 的施用的表面，例如，组织或生物表面的递送。
[0014] 在某些实施方案中，喷雾喷射器机械装置和喷射器设备被配置以在施用喷射的微 滴之后为喷射的微滴提供可控制的电荷，而在施用之前在保存中没有使微滴液体荷电，由 此最小化在保存期间由于荷电导致的微滴液体的可能的物理和化学相互作用，降解，变性 等。
[0015] 在中另外其它方面，公开内容涉及喷射器机械装置和喷射器设备，其提供抑制或 消除的电-湿润，诱导荷电导致的微滴重俘获，和由于液体的局部性荷电和放电导致的化 学改变。
[0016] 本发明的这些和其它方面将对于本领域技术人员变得明显。
[0017] 附图的简述
[0018] 图1显示根据公开内容的某些方面的喷射器设备的横断层面视图。
[0019] 图2A-2B显示根据公开内容的某些方面的喷射器设备的横断层面视图的激活的 喷射器板。
[0020] 图3A是根据公开内容的某些方面的喷射器机械装置的概略的视图。
[0021] 图3B是根据公开内容的某些方面的喷射器机械装置的分解的视图。
[0022] 图3C是根据公开内容的某些方面的喷射器机械装置的平面视图。
[0023] 图4A-4D显示根据公开内容的某些方面的导致的微滴的荷电和摩擦荷电，和相关 的喷射器系统驱动信号。
[0024] 图5显示根据公开内容的某些方面的电荷隔离的喷射器机械装置的三维的展开 视图。
[0025] 图6显示根据公开内容的某些方面的三维的展开视图的差分信号兼容的 (differential signal compatible),接地的喷射器表面，微滴喷射器机械装置，其具有电 荷隔尚设计。
[0026] 图7A-7B显示，根据公开内容的某些方面的、㈧不采用铜设计和⑶采用铜设计 的、粘结至铜/PEEK/铜喷射器表面的FPC的横截面。
[0027] 图8显示根据公开内容的某些方面的图7B的实施方案的立体上视图。
[0028] 图9A-9B显示根据公开内容的某些方面的、（A)不采用铜设计和（B)采用铜设计 的、粘结至DLC包衣的SS316L喷射器表面的FPC的横截面。
[0029] 图10显示根据公开内容的某些方面的喷射器机械装置的、样品电荷隔离（charge isolated)的示例性表现评价。
[0030] 图11A-11B显示根据公开内容的某些方面的、有和没有软引出线连接元件 (flying lead connection)的多层柔性的（flex)电路喷射器（粘结至铜/PEEK/铜喷射器 表面）的横截面。
[0031] 图12显示根据公开内容的某些方面的FPC/PEEK电荷隔离的喷射器部件和方法。
[0032] 图13显示根据公开内容的某些方面的FPC/SS电荷隔离的喷射器部件和方法。
[0033] 图14A-14C显示根据公开内容的某些方面的、喷射器机械装置、喷射器系统 驱动信号和相关的电场的可代替的实施方案。14A:单端驱动，仅仅应用至压电（a piezoelectric)的高压电极（top terminal),其采用接地的喷射器表面、和驱动信号和相 关的场；14B:差分（differentially)被驱动的喷射器系统，其中压电的和喷射器表面两者 是通过电压选择性（alternatively)被驱动的，而其它电极是接地的和驱动信号和相关的 场；14C:电荷隔离的实施方案具有加入第3导体和电介质（dielectric)和驱动信号和相 关的场。
[0034] 图15A显示，使用公开内容的喷射器设备（W)与标准眼点滴器（E)的平均值％相 对于基线的膨胀（dilation)中的变化；显示的剂量应用于各个去氧肾上腺素2. 5%和托吡 卡胺1 %。
[0035] 图15B显示，使用公开内容的喷射器设备（W)与标准眼点滴器（E)的在％膨胀中 的平均不同；显示的剂量应用于各个去氧肾上腺素2. 5%和托吡卡胺1% (相对于基线膨胀 在t = 0分钟）。
[0036] 图16A显示在一只狗中的眼内压力，用1.5μ 1的0.005%拉坦前列素通过公开内 容的喷雾喷射器设备（耳语（Whisper)MDD)治疗所述狗。
[0037] 图16Β显示在一只狗中的瞳孔直径，用1. 5μ 1的0. 005%拉坦前列素通过公开内 容的喷雾喷射器设备（耳语MDD)治疗所述狗。
[0038] 图17Α显示在一只狗中的眼内压变化，用3. 0μ 1的0. 005%拉坦前列素通过公开 内容的喷雾喷射器设备（耳语MDD)治疗所述狗。
[0039] 图17Β显示在一只狗中的瞳孔直径，用3. 0μ 1的0. 005%拉坦前列素通过公开内 容的喷雾喷射器设备（耳语MDD)治疗所述狗。
[0040] 图18Α显示在动物中的眼内压力，用9. Ομ 1的0.005%拉坦前列素通过公开内容 的喷雾喷射器设备（耳语MDD)治疗所述动物，与传统的眼点滴器施用（眼点滴器（Eye点 滴器））相比。
[0041] 图18B显示在动物中的瞳孔直径，用9. 0μ 1的0. 005%拉坦前列素通过公开内容 的喷雾喷射器设备（耳语MDD)治疗所述动物，与传统的眼点滴器施用（眼点滴器）相比。
[0042] 图19Α显示在动物中的眼内压力，用12. 0μ 1的0. 005%拉坦前列素通过公开内容 的喷雾喷射器设备（Whisper)治疗所述动物，与传统的眼点滴器施用（Generic)相比。
[0043] 图19B显示在动物中的眼内压变化，用12. 0μ 1的0. 005%拉坦前列素通过公开内 容的喷雾喷射器设备（Whisper)治疗所述动物，与传统的眼点滴器施用（Generic)相比。
[0044] 图19C显示在动物中的瞳孔直径，用12. 0μ 1的0. 005%拉坦前列素通过公开内容 的喷雾喷射器设备（Whisper)治疗所述动物，与传统的眼点滴器施用（Generic)相比。
[0045] 图20显示在2只狗中的眼内压力，用30μ 1的0. 005%拉坦前列素通过公开内容 的喷雾喷射器设备（耳语MDD)治疗所述狗，与传统的眼点滴器施用（眼点滴器）相比。
[0046] 图21Α显示在动物中的眼内压力，用9.0μ1的0.004 %曲伏前列素通过公 开内容的喷雾喷射器设备（耳语MDD)治疗所述动物，与传统的吸管（pippette)施用 (Micropipettior)相比。
[0047] 图21B显示在一只狗中的瞳孔直径，用9. 0μ 1的0. 004%曲伏前列素通过公开内 容的喷雾喷射器设备（耳语MDD)治疗所述狗，与传统的微吸管施用（Micropipettior)相 比。
[0048] 图22Α显示在动物中的眼内压力，用18. Ομ 1的0. 004%曲伏前列素在早晨通过公 开内容的喷雾喷射器设备（耳语MDD)治疗所述动物，与传统的眼点滴器施用（眼点滴器） 相比。
[0049] 图22Β显示在一只狗中的瞳孔直径，用18. 0 μ 1的0. 004%曲伏前列素在早晨通过 公开内容的喷雾喷射器设备（耳语MDD)治疗所述狗，与传统的眼点滴器施用（眼点滴器） 相比。
[0050] 图22C显示在动物中的眼内压力，用18. 0μ 1的0. 004%曲伏前列素在黄昏通过公 开内容的喷雾喷射器设备（耳语MDD)治疗所述动物，与传统的眼点滴器施用（眼点滴器） 相比。
[0051] 图22D显示在一只狗中的瞳孔直径，用18. 0 μ 1的0. 004%曲伏前列素在黄昏通过 公开内容的喷雾喷射器设备（耳语MDD)治疗所述狗，与传统的眼点滴器施用（眼点滴器） 相比。
[0052] 图23Α显示在动物中的眼内压力，用6. 0μ 1的0. 03%比马前列素通过公开内容的 喷雾喷射器设备（耳语MDD)治疗所述动物，与传统的眼点滴器施用（眼点滴器）相比。
[0053] 图23Β显示在一只狗中的瞳孔直径，用6. 0μ 1的0. 03%比马前列素通过公开内容 的喷雾喷射器设备（耳语MDD)治疗所述狗，与传统的眼点滴器施用（眼点滴器）相比。
[0054] 图24Α显示在动物中的眼内压力，用6. 0μ 1的0. 025% (5Χ)拉坦前列素通过公开 内容的喷雾喷射器设备（耳语MDD)治疗所述动物，与0.005%拉坦前列素的传统的眼点滴 器施用（眼点滴器）相比。
[0055] 图24Β显示在动物中的瞳孔直径，用6. 0μ 1的0. 025% (5Χ)拉坦前列素通过公开 内容的喷雾喷射器设备（耳语MDD)治疗所述动物，与0.005%拉坦前列素的传统的眼点滴 器施用（眼点滴器）相比。
[0056] 图25Α显示在动物中的眼内压力，用12. 0μ 1的0. 005%拉坦前列素每日两次通 过公开内容的喷雾喷射器设备（耳语MDD)治疗所述动物，与传统的眼点滴器施用（眼点滴 器）相比。
[0057] 图25Β显示在动物中的瞳孔直径，用12. 0μ 1的0.005%拉坦前列素每日两次通 过公开内容的喷雾喷射器设备（耳语MDD)治疗所述动物，与传统的眼点滴器施用（眼点滴 器）相比。
[0058] 图26Α显示，在通过公开内容的喷雾喷射器设备（耳语MDD)施用9.0μ 1的 0. 005%拉坦前列素之后、存在于AH中的拉坦前列素的酸