. 5 μ 1剂量时一样，3. 0 μ 1剂量的0. 005 %拉坦前列素在降低 IOP和收缩瞳孔中与传统的眼点滴器治疗同样有效。本研究证实了，喷雾喷射器设备能够一 致地递送3. 0 μ 1剂量的拉坦前列素。
[0172] 实施例4
[0173] 本实施例涉及临床的研究，其使用青光眼的比格犬以评价拉坦前列素对眼内压 力（IOP)的效果。更具体地，本研究评价，每日一次通过公开内容的喷雾喷射器设备灌注 9μ1的拉坦前列素针对眼内压力（IOP)的效果，如与每日一次通过传统的眼点滴器递送的 26 μ 1的拉坦前列素的平均值相比。
[0174] 材料和方法
[0175] 来自Florida大学MacKay群体的青光眼的比格犬的6只青光眼的比格犬狗（4 只雄性和2只雌性，年龄3 - 8岁）被选择以用于本研究。为了引入的条件包括升高的IOP 和已记录的青光眼的疾病状态，其通过肉眼眼检查由登记的（boarded)兽医的眼科医生测 定。
[0176] 在开始试验之前使所有动物休息至少一周。IOP和瞳孔直径（PD)每日被测量5次 (在第0，1，2,4,和7小时），持续4天（研究天数1-4)以建立初始基线水平。基础的测量 方案在所有次数被执行和通过相同的操作员而被实施。通过Jameson测径器（mm水平地） 测量H)。采用具有清洁探针的TonoVet仪器（iCare)测量Ι0Ρ。在3个休息天之后，一个 眼被随机地指定为接受通过喷雾喷射器设备递送的9μ 1的0. 005%拉坦前列素，和对侧的 眼被施用来自传统的眼点滴器容器的传统的拉坦前列素（26 - 30 μ 1)。
[0177] 在研究天数5 - 9, IOP和Η)测量被实施于约0900h(时间0)。在时间0测量之 后，各动物即刻在其指定的眼中通过喷雾喷射器设备接受每日一次剂量的9μ1的非专利 的0.005%拉坦前列素。对侧的眼接受临床剂量（一滴）的来自传统的眼点滴器的相同的 市售局部药物（阳性对照）。为了精确度在每次使用之前和在之后检验喷雾喷射器设备，和 在治疗前，需要10%递送的剂量精确度。每天始终在第〇，1，2,4,和7小时持续标准测量。 可能终点包括，但是不限于，过量的眼刺激，眼损伤，和其它疾病或损伤。没有统计学的交叉 被用于本研究。
[0178] 结果
[0179] 喷雾喷射器设备和非专利的眼点滴器治疗的结果是类似的。9 μ 1剂量在降低IOP 和收缩瞳孔中与传统的治疗同样有效。眼点滴器剂量的作用的持续时间是更长，但是喷雾 喷射器设备治疗保持显著低于IOP基线的值（图18A和18B)。在使用喷雾喷射器设备治疗 的眼中刺激是小于在眼点滴器-治疗的眼中观察到的刺激。
[0180] 讨论
[0181] 通过喷雾喷射器设备施用的在单一每日早晨剂量中的9 μ 1的0. 005 %拉坦前列 素是在控制IOP方面与传统的眼点滴器治疗同样有效的，所述早晨剂量为约3分之一的典 型的眼点滴器剂量，历经7个-小时的研究时期，持续5天。本药物动力学的（PD)研究是 实施例12药物动力学（PK)研究的伴随研究，比较在通过喷雾喷射器设备递送9 μ 1的拉坦 前列素之后拉坦前列素的酸在水性体液中的生物利用度，如与通过眼点滴器递送的26 μ 1 的拉坦前列素相比。
[0182] 实施例5
[0183] 本实施例涉及临床的研究，其使用青光眼的比格犬以评价拉坦前列素对眼内压力 (IOP)的效果。更具体地，所述研究评价，在6只青光眼的比格犬中在并列、随机的、交叉研 究中，通过喷雾喷射器设备递送的较低剂量的拉坦前列素在降低IOP中的有效性。在研究 期间，当以两种6μ 1剂量使用公开内容的喷射器设备递送拉坦前列素（例如，作为低剂量 体积定向微滴流）时，与当从标准眼点滴器递送作为单一滴（~24μ 1)的拉坦前列素时， 青光眼的比格犬的IPO被测量。
[0184] 材料和方法
[0185] 来自Florida大学（UF)MacKay青光眼的比格犬群体的6只青光眼的动物（4只雄 性和2只雌性年龄为3-8岁）被选择以用于本研究。为了引入的条件包括升高的眼内压力 (IOP)和已记录的青光眼的疾病状态，其通过登记的兽医的眼科医生通过肉眼眼检查而被 测定。
[0186] 在开始试验之前使所有动物休息至少一周。为了初始基线水平，眼内压力（IOP)， 瞳孔直径（PD)，和心率（HR)每日被测量6次（在第0,0 :30,0:45，1，2,71^8)，持续5天， (研究天数1-5)。基础的测量方案被执行和通过操作员实施。通过Jameson测径器（mm水 平地）测量H)。采用具有清洁探针的TonoVet仪器（iCare)测量Ι0Ρ。通过股的血管的触 诊监测HR。在两个休息天之后，一个眼被随机地指定为接受通过喷射器设备递送的药物和 对侧的眼接受来自眼点滴器的容器的给定的传统的拉坦前列素。
[0187] 在研究天数8开始活性药物递送。持续5天，IOP和测量在0900被实施。在 0900测量（时间0)之后，各动物立即在其指定的眼中通过喷射器设备接受6μ 1的非专利 的拉坦前列素，接着进行3分钟之后的附加的6 μ 1第二给药（以避免使结膜囊超负荷）。 对侧的眼接受临床剂量（一滴）的相同的来自FDA批准的容器的商业上-可利用局部药物 (阳性对照）。为了精确度在每次使用之前和在之后检验喷射器设备（表1)。每天始终持 续标准测量（在第〇: 30,0:45,1，2,7hrs)。可能终点包括，但是不限于，过量的眼刺激，眼损 伤，或其它疾病和损伤。
[0188] 表1:为了示例性样品的校正测量
[0189]
【主权项】
1. 用于产生流体的微滴的电荷隔离的喷射器机械装置，包括： 产生器板，其具有贯穿其厚度而形成的多个开口； 压电的致动器，其在应用电压之后是可运转的，从而直接地或间接地振荡产生器板； 两个导电层；和 电介质层； 其中第一导电层把压电的致动器与电介质层分开，电介质层把第一导电层与第二导电 层分开，和第二导电层把电介质与产生器板分开，由此使产生器板电荷隔离和接地。
2. 权利要求1的设备，其中所述喷射器机械装置还包含偶联至产生器板的喷射器板； 压电的致动器，所述压电的致动器是可运转的以振荡喷射器板，和由此振荡产生器板，和电 介质层，所述电介质层把喷射器板与导电层分开。
3. 权利要求2的设备，其中喷射器板具有对准产生器板的中央开口区域，和压电的致 动器是与喷射器板的外周区域偶联的，从而不阻塞产生器板的多个开口。
4. 权利要求3的设备，其中产生器板的多个开口被排列在产生器板的中心区域中，所 述产生器板未被压电的致动器覆盖，并且对准喷射器板的中央开口区域。
5. 权利要求3的设备，其中产生器板相对于喷射器板具有减少的尺寸，和所述产生器 板的尺寸至少部分地通过被中心区域占有的面积和多个开口的排列而被确定。
6. 根据权利要求1的喷射器机械装置，其中电介质层和导电层被配置作为柔性印刷电 路构造。
7. 根据权利要求1的喷射器机械装置，还包括一个或多个黏着剂层。
8. 根据权利要求1的喷射器机械装置，还包括至少一个附加的金属化层。
9. 将治疗有效低剂量体积药物组合物递送至需要其的受试者的眼的方法，所述药物组 合物剂量体积低于标准眼点滴器的剂量体积，方法包括： (a) 产生定向微滴流，所述微滴包括低剂量体积药物组合物、其中所述微滴流具有大于 15微米的平均喷射的微滴直径，产生的微滴流具有低夹带的空气流，以至于在使用期间微 滴流沉积在受试者的眼之上；和 (b) 将包括低剂量体积药物组合物的定向微滴流递送至所述受试者的眼， 其中递送的包括低剂量体积药物组合物的微滴流被沉积在所述受试者的眼上，微滴流 被沉积的体积小于标准眼点滴器的微滴的体积的3/4。
10. 权利要求9的方法，其中递送的包括治疗有效低剂量体积药物组合物的微滴流被 沉积在所述受试者的眼上，所述微滴流被沉积的体积小于标准眼点滴器的微滴被沉积的体 积的1/2。
11. 权利要求9的方法，其中递送的包括治疗有效低剂量体积药物组合物的微滴流被 沉积在所述受试者的眼上，所述微滴流被沉积的体积小于标准眼点滴器的微滴被沉积的体 积的1/4。
12. 权利要求9的方法，其中治疗有效低剂量体积药物组合物包含与标准眼点滴器组 合物相比更高浓度的药物。
13. 权利要求9的方法，其中定向微滴流被产生，以至于至少约75%的质量的微滴沉积 在所述受试者的眼之上。
14. 权利要求9的方法，其中微滴流具有在20至400微米的范围中的平均微滴直径。
15. 权利要求9的方法，其中微滴流具有在0. 5m/s至lOm/s的范围中的平均初始速度。
16. 权利要求9的方法，其中所述药物是青光眼药物。
17. 权利要求9的方法，其中所述药物选自曲伏前列素，眼用噻吗洛尔，拉坦前列素，t匕 马前列素，多佐胺HC1马来酸噻吗洛尔，酒石酸溴莫尼定，布林唑胺，多佐胺HC1，和不含BAK 的拉坦前列素。
18. 权利要求9的方法，其中所述递送低剂量体积药物组合物被用于在需要其的受试 者中治疗，改善，或预防的眼疾病，病况，不适，感染，或障碍。
19. 权利要求18的方法，其中所述眼疾病，病况，不适，感染，或障碍是青光眼。
20. 权利要求9的方法，其中定向微滴流是通过喷射器机械装置产生的，喷射器机械装 置包括产生器板和压电的致动器，其中产生器板包括贯穿其厚度而形成的多个开口；和其 中压电的致动器是可运转的以直接地或间接地在一定频率振荡产生器板，所述频率产生所 述低剂量体积药物组合物的定向微滴流。
21. 权利要求20的方法，其中喷射器机械装置是权利要求1的电荷隔离的喷射器机械 装直。
22. 将治疗有效低剂量体积药物组合物递送至需要其的受试者的眼的方法，所述药物 组合物剂量体积低于标准眼点滴器的剂量体积，方法包括： (a) 产生微滴，所述微滴包括低剂量体积药物组合物，所述组合物具有可控制的微滴电 荷；和 (b) 递送包括低剂量体积药物组合物的微滴至受试者的眼， 其中可控制的微滴电荷改善微滴至受试者的眼的递送，如与通过标准眼点滴器的递送 相比。
23. 权利要求22的方法，其中递送的包括治疗有效低剂量体积药物组合物的微滴流被 沉积在所述受试者的眼上，所述微滴流被沉积的体积小于标准眼点滴器的微滴被沉积的体 积的3/4。
24. 权利要求22的方法，其中递送的包括治疗有效低剂量体积药物组合物的微滴流被 沉积在所述受试者的眼上，所述微滴流被沉积的体积小于标准眼点滴器的微滴被沉积的体 积的1/2。
25. 权利要求22的方法，其中递送的包括治疗有效低剂量体积药物组合物的微滴流被 沉积在所述受试者的眼上，所述微滴流被沉积的体积小于标准眼点滴器的微滴被沉积的体 积的1/4。
26. 权利要求22的方法，其中治疗有效低剂量体积药物组合物包含与标准眼点滴器组 合物相比更高浓度的药物。
27. 权利要求22的方法，其中改善的微滴至受试者的眼的递送包括改善的药物的生物 利用度。
28. 权利要求22的方法，其中所述药物是青光眼药物。
29. 权利要求22的方法，其中所述药物选自曲伏前列素，眼用噻吗洛尔，拉坦前列素， 比马前列素，多佐胺HC1马来酸噻吗洛尔，酒石酸溴莫尼定，布林唑胺，多佐胺HC1，和不含 BAK的拉坦前列素。
30. 权利要求22的方法，其中所述递送低剂量体积药物组合物用于在需要其的受试者 中治疗，改善，或预防的眼疾病，病况，不适，感染，或障碍。
31. 权利要求30的方法，其中所述眼疾病，病况，不适，感染，或障碍是青光眼。
32. 权利要求22的方法，其中定向微滴流是通过喷射器机械装置产生的，喷射器机械 装置包括产生器板和压电的致动器，其中产生器板包括贯穿其厚度而形成的多个开口；和 其中压电的致动器是可运转的以直接地或间接地以一定频率振荡产生器板，所述频率产生 所述低剂量体积药物组合物的定向微滴流。
33. 权利要求32的方法，其中喷射器机械装置是权利要求1的电荷隔离的喷射器机械 装直。
34. 权利要求1的设备在权利要求9-33任一项的方法中的用途。
【专利摘要】本公开内容涉及喷射器机械装置和设备，其用于产生定向微滴流，以及改善的用于递送喷射的微滴流至靶标的方法。设备和方法可以适用于流体的递送，所流体用于眼的，局部的，口服，鼻部，或肺部使用，更具体地，用于在将眼的流体递送至眼中的使用。公开内容的某些方面涉及设备和方法，所述设备和方法用于将治疗有效低剂量体积药物组合物递送至靶标，例如，通过控制所述药物组合物的荷电，微滴尺寸和/或微滴沉积参数。
【IPC分类】B05B1-02
【公开号】CN104640638
【申请号】CN201380026999
【发明人】J·R·维克森, I·林奇, L·S·沃肯斯, P·兰姆, C·汉密尔顿, J·S·克莱门茨, C·E·亨特, J·R·布朗, B·L·小巴罗
【申请人】艾诺维亚股份有限公司
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2013年4月10日
【公告号】CA2870181A1, EP2836306A2, US20140336618, WO2013155201A2, WO2013155201A3