吡啶类化合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药，它们的 制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受 的盐、水合物或其前药在制备治疗由于c-Kit、RET、FLT3等酪氨酸激酶异常高表达所引起疾 病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变 化，全球癌症发病人数正在逐年上升，研发更为安全、有效的肿瘤治疗药物尤为重要。
[0003] 蛋白激酶(Protein Kinase，PK)为通过ATP的末端磷酸酯转移催化蛋白质的酪氨 酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化的酶，并通过信号转导途径参与细胞生理活动的 调控。酪氨酸激酶(tyrosine kinase)是蛋白激酶中最为重要的一类，当其被活化后，可经 过磷酸化作用将生物信号逐级放大，并最终传递至细胞核，影响多种细胞反应如细胞分裂 (增殖）、细胞分化、细胞凋亡以及代谢作用等。
[0004] 目前，大量的研究表明酪氨酸激酶处于异常激活或突变状态会导致特异性的生物 信号紊乱、细胞增殖加速，继而引起增生性疾病的发生。包括VEGFR、EGFR、roGFR、FGFR、RET、 FLT3、c-Kit、CDK等多种酪氨酸激酶已作为重要的治疗靶标被应用于抗肿瘤药物的研发，并 取得了重要的成果，目前已有多个药物上市，如索拉菲尼、吉非替尼等。
[0005] 索拉菲尼是由拜耳公司开发的多靶点口服抑制剂，其针对多种酪氨酸激酶如 VEGFR、PDGFR、RET、FLT3、c-Kit等具有显著的抑制作用，同时可以抑制丝/苏氨酸激酶Raf， 并对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制活性。
[0007] 本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列新的吡啶类衍生物，经过药 理活性筛选，表明本发明涉及的化合物对c_Kit、RET、FLT3等酪氨酸激酶具有显著的抑制活 性，并对肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。
【发明内容】
[0008] 本发明涉及通式I所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，
[0010] 其中，
[0011] Y为H、卤素；
[0012] Ar为C6-C1Q芳基，并且Ar任选卜3个相同或不同的R3取代；
[0013] R3为Η、羟基、卤素、（&-C6)烷基、（&-C6)烷氧基、被卤代的（&-C6)烷基或(&-C6)烷 氧基；
[0014] RjPR2相同或不同，分别独立地选自（&-C6)烷基、（&-C6)烷氧基；
[0015] 或心和此与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除 了与办和办连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、0和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被 1 -3个相同或不同的R4取代；
[0016] R4为Η、(&-C6)烷基、（&-C6)烷氧基、卤素、羟基；
[0017] η为卜3之间的整数（1、2或3)，优选为2;
[0019] 本发明优选涉及通式I所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前 药，其中，
[0020] Υ为H、F;
[0021] Ar为C6-C1Q芳基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R3取代；
[0022] R3为Η、羟基、卤素、（&-C6)烷基、（&-C6)烷氧基、被卤代的(&-C6)烷基或(&-C6)烷 氧基；
[0023]办和此相同或不同，分别独立地选自（&-〇〇烷基、（&-〇〇烷氧基；
[0024] 或心和此与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除 了与办和办连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、0和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被 1 -3个相同或不同的R4取代；
[0025] R4为Η、(&-C6)烷基、（&-C6)烷氧基、卤素、羟基；
[0026] η为1-3之间的整数（1、2或3);
[0027] 本发明优选涉及通式I所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前 药，其中，
[0028] Υ为H、F;
[0029] Ar为苯基、噁唑基和吡唑基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R3取代；
[0030] R3为Η、羟基、卤素、（&-C6)烷基、（&-C6)烷氧基、被卤代的(&-C6)烷基或(&-C6)烷 氧基；
[0031] Ri和R2相同或不同，分别独立地选自（&-C6)烷基、（&-C6)烷氧基；
[0032] 或心和此与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除 了与办和办连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、0和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被 1 -3个相同或不同的R4取代；
[0033] R4为Η、（ &-C6)烷基、（&-C6)烷氧基、卤素、羟基；
[0034] η为1-3之间的整数（1、2或3);
[0036] 本发明优选涉及通式I所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前 药，其中，
[0037] Υ为H、F;
[0038] Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R3取代；
[0039] R3为Η、卤素、(&-C6)烷基、（&-C6)烷氧基、被卤代的(&-C6)烷基或(&-C6)烷氧基； [0040] Ri和R2相同或不同，分别独立地选自（&-〇〇烷基、（&-〇〇烷氧基；
[0041 ] 或心和此与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除 了与办和办连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、0和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被 1 -3个相同或不同的R4取代；
[0042 ] R4为Η、（ CrC6)烷基、（&-C6)烷氧基、卤素、羟基；
[0043] η为1-3之间的整数（1、2或3);
[0045] 本发明优选涉及通式I所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前 药，其中，
[0046] Υ为H、F;
[0047] Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R3取代；
[0048] R3为Η、卤素、（&-C4)烷基、（&-C4)烷氧基、被卤代的(&-C4)烷基；
[0049] RjPR2相同或不同，分别独立地选自（&-C4)烷基、（&-C4)烷氧基；
[0050] 或R4PR2与和它们所连接的氮原子一起形成4-吗啉基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪 基、1 -哌嗪基、4-甲基-1 -哌啶基、1 -吡咯烷基、4-硫代吗啉基；
[0051 ] η为1-3之间的整数（1、2或3);
[0053] 本发明优选涉及通式I所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前 药，其中，
[0054] Υ为H、F;
[0055] Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R3取代；
[0056] R3为卤素、叔丁基、三氟甲基；
[0057]办和此相同或不同，分别独立地选自（&-C4)烷基、（&-C4)烷氧基；
[0058] η为1-3之间的整数（1、2或3);
[0060] 本发明优选涉及通式I所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前 药，其中，
[0061] Υ为H、F;
[0062] Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R3取代；
[0063] R3为卤素、叔丁基、三氟甲基；
[0064] RjPR2相同或不同，分别独立地选自（&-C4)烷基；
[0065] η为1-3之间的整数；
[0066] 本发明特别优选涉及通式I所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物 或前药，其中，
[0067] Υ为H、F;
[0068] Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R3取代；
[0069] R3为卤素、叔丁基、三氟甲基；
[0070] RjPR2相同或不同，分别独立地选自甲基或乙基；
[0071] η为1-3之间的整数；
[0072] 本发明特别优选涉及通式I所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物 或前药，其中，
[0073] Υ为 Η;
[0074] Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R3取代；
[0075] R3为卤素、叔丁基、三氟甲基；
[0076] RjPR2相同或不同，分别独立地选自甲基或乙基；
[0077] η为1-3之间的整数；
[0078] 本发明还特别优选涉及通式I所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合 物或前药，其中，
[0079] Υ为F;
[0080] Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R3取代；
[0081] R3为卤素、叔丁基、三氟甲基；
[0082] RjPR2相同或不同，分别独立地选自甲基或乙基；
[0083] η为1-3之间的整数；
[0084]本发明通式I化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药优选以下化合物，但这 些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
[0085] 1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-4Η-1，2,4-三 唑-3-基]吡啶-4-基]氧基]苯基]脲；
[0086] 1-(4-氯-3-三氟甲基苯基）-3-[4-[[2-[4-[2-(二乙基氨基）乙基]-4Η-1，2,4-三 唑-3-基]吡啶-4-基]氧基]苯基]脲；
[0087] 1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基）丙基]-4Η-1，2,4-三 唑-3-基]吡啶-4-基]氧基]苯基]脲；
[0088] 1-(4-氯-3-三氟甲基苯基）-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-4Η-1，2,4-三 唑-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲；
[0089] 1-(4-氯-3-三氟甲基苯基）-3-[4-[[2-[4-[2-(二乙基氨基）乙基]-4Η-1，2,4-三 唑-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
[0090] 1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基）丙基]-4Η-1，2,4-三 唑-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲