胃滞留药配制剂和递送系统及其使用官能化碳酸钙的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及使用官能化碳酸钙的胃滞留药配制剂和递送系统及其制备方法。胃滞 留药递送系统即刻漂浮且可呈片剂、微型片剂、粒剂、胶囊剂或丸剂的形式。胃滞留药递送 系统意欲在胃中保持一段延长且可预测的时间，递送活性成分或非活性前驱体。即刻漂浮 在下文中是指在实际漂浮发生之前延迟时间为零。
【背景技术】
[0002] 相比于传统剂型，胃滞留药物递送系统（GRDDS)经设计以在胃中保持一段延长且 可预测的时间周期。因此，药用物质的胃停留时间延长且生物可用性得以改善。GRDDS对于 多种药物有益，如其作用位点在胃中为局部的药用物质及在胃中或在小肠上部中展现出窄 吸收窗的药物。此外，在肠道或结肠环境中降解的药物以及在碱性pH值下可溶性差的药用 物质为受益于GRDDS的候选物。
[0003] 已提出实现胃滞留且避免不可预测的剂型胃排空的各种机制。这些方法包括：药 物或药物赋形剂的共投（影响胃能动性模式且由此延迟胃排空过程）、磁性系统、粘膜粘着 系统、归因于膨胀或展开的尺寸增加系统、漂浮于胃内容物或沈积物上的密度控制系统，以 及组合系统。
[0004] Pawar等人（Gastroretentive dosage forms:A review with special emphasis on floating drug delivery systems. Drug Delivery. 2011 年2 月；18(2) :97-110.)将漂 浮药物递送系统（FDDS)视为关于GRDDS开发的配制剂及技术方面的一种容易且逻辑的方 法。FDDS为密度小于胃液密度（约1.004g/cm 3)的低密度系统。因此，剂型漂浮于胃内容 物上且在释放药物的同时保留在胃中。
[0005] 自从Davis在1968年介绍了漂浮剂型的想法（US 3, 418, 999)，许多研宄团队发 明了制备FDDS的不同策略。通过引入低密度材料、通过膨胀或通过气体产生及截留实现浮 选。由于密度小于整体的赋形剂向递送装置提供即刻漂浮，因此对其的使用对于配制剂开 发来说是非常有利的。
[0006] US 3, 976, 764揭示了一种即刻漂浮片剂，其具有涂有若干内涂层的基于明胶的空 心球，其中治疗活性成分被包含在内涂层之一中。
[0007] DE 35 27 852 Al揭示了一种比密度低于1的药物配制剂，其中在水中形成凝胶 的物质与药物活性成分及在室温下为固体的脂肪/油混合。该凝胶形成物质为纤维素衍生 物、葡聚糖衍生物或淀粉衍生物。
[0008] EP 0 338 861 A2提及一种具有延长的胃滞留时间的抗酸组合物。
[0009] 诸如水滑石（Hydrotalcite)或采齐（Amalgate)的抗酸剂形成由外部固体相包围 的固体核心，该外部固体相含有疏水性物质，例如甘油与棕榈酸或硬脂酸的酯、羟基化聚烯 烃及非离子乳化剂。
[0010] EP 0 717 988 Al提及一种膨胀模制件，其为具有网状横截面且表观密度小于1 的扩展结构，该结构主要为耐酸聚合物化合物且另外含有至少辅助发泡剂和药用物质。因 为其横截面中的网状结构，所以该发明的膨胀模制件具有大量连续或不连续的微细内孔。 所述耐酸聚合物化合物选自例如羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯或邻苯二甲酸酯。
[0011] US 4, 451，260提及一种包含药物活性成分的多层结构，其中空气被截留于该多层 结构中，由此促进漂浮。
[0012] US 4, 814, 179提及一种漂浮缓释治疗组合物。未压缩缓释片剂包含水胶体胶凝 剂、治疗可接受的惰性油、经选择的治疗剂和水。
[0013] 比重小于1的药学惰性脂肪材料的存在降低了亲水性且提高的剂型的浮力。
[0014] 最优选漂浮片剂具有不同的相矛盾的特性。一方面，具有高孔隙率以漂浮在胃内 容物上，另一方面具有足够硬度以耐受胃蠕动的损坏。此外，对漂浮有积极影响的高孔隙率 同时也具有缺点：尤其当孔互连时，当孔暴露于胃液时，水可进入孔中且将其填充，且甚至 扩散至孔的更深处。因此，固有密度将增大且由此减小了片剂的漂浮能力，且由此引起片剂 在随后阶段下沉，且承受因为已知机制（如蠕动）而较早自胃中清除的风险。现有技术通 过在碳酸盐存在下将酸包括进其配制剂中来解决此问题。当与水接触时，酸释放出〇) 2，且 通过此发泡机制，片剂保持漂浮。但其缺点是这类片剂溶解快得多，且由此抵消了在胃中的 长停留时间。
【发明内容】
[0015] 本发明因而提供一种克服了目前存在的缺点的具有胃滞留性能的即刻漂浮配制 剂。
[0016] 本发明人令人吃惊地发现，来自造纸工业的粒子可充当具有高度多孔网络的新药 物赋形剂，该高度多孔网络具有将粒子紧抓在一起的层状表面结构。由于其独特性能，因此 官能化碳酸钙（FCC)有希望用于制备FDDS。从而有可能将其配制成粒剂、丸剂、胶囊或将其 压制成相对密度小于一（也即小于l.〇〇〇g/cm 3)的片剂或微型片剂。
[0017] 胃滞留药物递送系统中包含的官能化天然和/或合成碳酸钙（FCC)可由含天然研 磨碳酸钙的矿物或由合成碳酸钙（有时也称为沉淀碳酸钙）或由天然与合成碳酸钙的掺合 物制备。本发明还包括制备该胃滞留配制剂及递送系统的方法。
[0018] 即刻漂浮胃滞留递送系统可选自片剂、微型片剂、粒剂或丸剂。另一种剂型为胶 囊。如已由其术语所表示，即刻漂浮在摄入之后立即漂浮在胃液的表面上。因此不需要启 动漂浮机制。即刻漂浮可溶性胃滞留递送系统的密度低于胃液密度（约为I. 〇〇4g/cm3)。 由此，初始漂浮性能以及胃液中自胃滞留配制剂释放药物期间的漂浮性能被维持，直至胃 滞留配制剂完全溶解。这些漂浮性能通过将包含官能化碳酸钙的矿物配制成包含至少一种 药物活性成分或非活性前驱体、配制助剂和任选的其它添加剂（如成膜物质、调味剂、润滑 剂、泡腾成分或着色剂）的即刻漂浮胃滞留配制剂而实现。合适的成分描述于现有技术中 且包含于普遍认为安全（GRAS)的FDA食品添加剂清单中，但不限于此。
[0019] 本发明进一步涉及一种制造这类即刻漂浮和胃滞留配制剂以及其剂型的方法或 工艺。
[0020] 含官能化碳酸钙的矿物连同至少一种活性成分或非活性前驱体连同粒化助剂通 过已知方法进行干式或湿式粒化。粒剂在被包装于药袋或棒状包（stick packs)中时可直 接定量给药，或者任选地被压制成片剂、微型片剂（也即直径小于3mm的片剂）或密度低于 胃液密度的丸剂（例如密度低于l.OOOg/cm3)。另一种剂型还可以呈胶囊形式。
[0021] 本发明涉及一种即刻漂浮胃滞留药物递送系统及使用官能化碳酸钙制造其的方 法。本发明的即刻漂浮胃滞留药物递送系统包含即刻漂浮组合物的配制剂。
[0022] 所述即刻漂浮胃滞留配制剂包含至少一种含官能化天然和/或合成碳酸钙的矿 物及至少一种药物活性成分及至少一种配制助剂，其中所述官能化天然或合成碳酸钙为天 然或合成碳酸钙与二氧化碳及一种或多种酸的反应产物，其中该二氧化碳通过酸处理原位 形成和/或由外源供应。
[0023] 含官能化天然或合成碳酸钙的矿物的合适量基于组合物总量计在30wt%至 95wt%范围内。
[0024] 还可使用更低的量，然而当制成配制剂时，浮力可能受影响，其方式为使得漂浮能 力即使未完全失去的话也会急剧降低。
[0025] 用于制备官能化碳酸钙（FCC)的天然碳酸钙源选自大理石、方解石、白垩、石灰石 和白云石和/或其混合物。
[0026] 在一种特定实施方案中，用于制备该官能化碳酸钙的合成碳酸钙为包含文石型、 球霰石型或方解石型矿物晶形的沉淀碳酸钙（PCC)，尤其是棱柱形、菱面体形或偏三角面体 形PCC或其混合物。
[0027] 现在将进一步描述用于制备官能化天然和/或合成碳酸钙（FCC)的工艺。
[0028] 在一种优选实施方案中，天然或合成碳酸钙在用一种或多种酸及二氧化碳处理之 前进行研磨。研磨步骤可用本领域技术人员已知的任何传统研磨装置（如研磨机）来进行。
[0029] 在一种优选工艺中，将经细分（如研磨）或未细分的天然或合成碳酸钙悬浮于水 中。优选地，衆料具有基于衆料重量计1?1：-%至8〇￥1：-%、更优选3￥1：-%至6〇￥1：-%且再更 优选5wt_%至40wt_%范围内的天然或合成碳酸妈含量。
[0030] 在下一步骤中，向含有天然或合成碳酸钙的水性悬浮液中添加酸。优选地，该酸在 25°C下具有2. 5或小于2. 5的pKa。若在25°C下pKaS 0或小于0,则该酸优选选自硫酸、 盐酸或其混合物。若在25°C下pKaS 0至2. 5,则该酸或其金属盐优选选自H2S03、HS04_M+、 H3P04、H2P04_M+或其混合物，其中M +可为N