[0093] 在本发明的背景内，药物活性成分是指为合成源、半合成源或天然源或其组合的 药物活性成分。这类活性成分还涵盖将在随后阶段活化的非活性药学和生物前驱体。
[0094] 这类非活性前驱体的活化为本领域技术人员所知且通常用于例如在胃和/或胃 肠通道中活化，如酸性活化或胰蛋白酶解或胰凝乳蛋白酶解。
[0095] 本领域技术人员可以理解的是，所提及的活化方法仅具有说明性特征，且并不旨 在具有限制性特征。
[0096] 本发明还涉及一种生产即刻漂浮胃滞留配制剂的工艺或方法，包括以下步骤：
[0097] a)提供含官能化天然和/或合成碳酸钙的矿物，其中该官能化天然或合成碳酸钙 为天然或合成碳酸钙与二氧化碳及一种或多种酸的反应产物，其中该二氧化碳通过酸处理 原位形成和/或由外源供应；
[0098] b)提供至少一种药物活性成分；
[0099] c)提供至少一种配制助剂；
[0100] d)混合步骤a)、b)及c)中提供的化合物；
[0101] e)粒化步骤d)的混合物。
[0102] 即刻漂浮胃滞留配制剂的粒化还可通过碾压进行。
[0103] 在本发明的方法中，用于制备该官能化碳酸钙（FCC)的天然碳酸钙源选自大理 石、方解石、白垩、石灰石及白云石和/或其混合物。
[0104] 在一种特定实施方案中，用于制备该官能化碳酸钙的合成碳酸钙为沉淀碳酸钙 (PCC)，包含文石型、球霰石型或方解石型矿物晶形，尤其是棱柱形、菱面体形或偏三角面体 形PCC或其混合物。
[0105] 用于本发明方法的官能化天然或合成碳酸妈具有5m2/g至200m2/g、优选20m2/g至 150m2/g、更优选40m2/g至IOOmVg的BET比表面积，通过使用氮气及根据ISO 9277:2010的 BET法测量。
[0106] 此外优选地，本发明方法中的官能化天然或合成碳酸钙具有0. 1至50 μ m、优选 0.5至25 μπκ更优选0.8至20 μπκ再更优选1至15 μπι的重量中值颗粒直径，通过使用 Malvern Mastersizer X 长床测量。
[0107] 在本发明的方法中，至少一种药物活性成分或非活性前驱体选自合成源、半合成 源或天然源或其组合。
[0108] 这类非活性前驱体的活化为本领域技术人员所知，且通常用于例如在胃和/或胃 肠通道中活化，如酸性活化、碱性活化、通过酶裂解达成的胰蛋白酶活化、胰凝乳蛋白酶活 化或胃蛋白酶原活化。
[0109] 本发明的方法还可如下变化：首先使步骤c)的部分配制助剂与步骤a)的FCC及 步骤b)的至少一种药物活性成分混合，且随后将配制助剂的剩余部分添加至混合物中，接 着进行粒化步骤e)。
[0110] 在本发明的方法中，至少一种配制助剂为至少一种成膜化合物和/或组合物。 [0111] 该化合物和/或组合物可选自亲水性成膜赋形剂或选自亲脂性成膜赋形剂及其 组合，且以基于配制剂总重量计约Iwt%至约60wt%、优选约3wt%至约60wt%、更优选约 5wt%至约60wt%的量存在。
[0112] 产生亲水性配制剂的亲水性成膜赋形剂包括但不限于水溶性聚乙二醇、聚氧化乙 烯、聚丙二醇、聚氧化丙烯或其组合，所述聚合物具有2, OOODa至20, 000, OOODa的重均分子 量；壳聚糖、丙烯酸的聚合物、聚乙烯吡咯烷酮及其改性物（不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮、 N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物）、改性纤维素胶、乙醇酸淀粉、预胶凝化淀粉、羧甲基淀 粉钠、低取代羟丙基纤维素、烷基纤维素酯、羟基烷基纤维素酯、羧烷基纤维素酯、羟丙基甲 基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基纤维素盐、藻酸盐、离子交换树脂、树胶、甲壳质、粘土、结冷 胶、交联泼拉克林共聚物、琼脂、明胶、糊精、虫胶及其组合。
[0113] 产生亲脂性配制剂的亲脂性成膜赋形剂包括但不限于氢化植物油，蓖麻油，矿物 油，碳链长度为(：6至C2tl的蜡脂肪酸和脂肪酸盐，其为支化、非支化、不饱和、部分饱和的，以 及其组合，硬脂酸镁和/或硬脂酸钙，石蜡，鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、甘油单硬脂酸酯、羊毛脂、 羊毛脂醇、正烷醇的聚乙二醇醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸 酯、聚硬脂酸亚乙基酯、脱水山梨糖醇酯、硬脂醇、甘油二山嵛酸酯、硬脂富马酸钠、甘油二 硬脂酸酯及其组合。
[0114] 在本发明的方法中，可在步骤a)、b)和/或c)中添加水溶性酸，也即在步骤d)之 前添加水溶性酸。在一种特定方法中，可在步骤a)、b)和/或c)中分份添加水溶性酸。
[0115] 该酸以基于配制剂总重量计至多10?1:%、优选至多8￥1:%、再更优选至多5￥1:%的 量存在。
[0116] 该水溶性酸优选选自呈固体形式的酸，如柠檬酸、富马酸、酒石酸或苹果酸及其组 合。
[0117] 本发明还涉及含官能化天然或合成碳酸钙的矿物在即刻漂浮胃滞留配制剂中的 用途。将这类配制剂制成剂型，包含片剂、微型片剂、粒剂、胶囊或丸剂。
[0118] 本发明进一步涉及含官能化天然或合成碳酸钙的矿物在用于制备即刻漂浮胃滞 留配制剂的工艺或方法中的用途。将这类配制剂制成剂型，包含片剂、微型片剂、粒剂、胶囊 或丸剂。
[0119] 本发明进一步涉及官能化天然或合成碳酸钙在如先前所描述的即刻漂浮胃滞留 配制剂中的用途。
[0120] 本发明还进一步涉及官能化天然或合成碳酸钙用于制备即刻漂浮胃滞留配制剂 的用途。
[0121] 本发明再进一步涉及包含本发明的即刻漂浮胃滞留配制剂的片剂、微型片剂、粒 剂、胶囊或丸剂。
[0122] 本发明再进一步涉及包含该即刻漂浮胃滞留配制剂的片剂、微型片剂、粒剂、胶囊 或丸剂，其中该配制剂通过本文所描述的方法获得。
【附图说明】
[0123] 现借助以下附图及实施例进一步解释本发明，所述附图及实施例仅为说明性的， 并不旨在以任何方式限制本发明。
[0124] 图Ia为所提出的用于评估漂浮行为及药物释放的胃模型法的示意图。
[0125] 图Ib为图Ia的单个单元的示意图。
[0126] 图2显示漂浮配制剂HFl及LF2的小尺寸及标准尺寸片剂的咖啡因释放特征。
[0127] 图3显示使用胃模型及USP溶解装置II测试的标准尺寸漂浮片剂的咖啡因释放 特征的比较。
【具体实施方式】
[0128] 实施例
[0129] 制各基于FCC的漂浮配制剂
[0130] 根据表1制备本发明的即刻漂浮胃滞留配制剂。
[0131] 对于亲水性配制剂（HFl)而言，称出FCC、水溶性聚氧化乙烯（Polyox?WSR 301， 得自Dow Chemical公司，USA)、低取代轻丙基甲基纤维素（Meth〇cel?K. 100 Premium LV，得自瑞士 Sandoz Pharma AG)及朽1 檬酸（Acid citricum monohydr. purvis, HSnsler AG，瑞士）及作为模型药物的咖啡因 （Coffeiunm wsf，得自Biihringer-丨ngelheim,徳 国）的所需量，且在室温下于转鼓混合器（Turbula，型号T2C，瑞士）中以33rpm混合10分 钟。然后，添加乙醇（96% )作为粒化液。通过在烧杯中浆料化进行粒化工艺。添加乙醇直 至物料变成稳定的均质浆料。干燥所得浆料且使其过筛（1000 μ m)。
[0132] 对于亲脂性配制剂（LF2)而言，称出FCC、水溶性聚氧化乙烯（Polyox?WSR 301，得 自Dow Chemical公司，USA)、氢化植物油（Lllbritab?, JRS Pharam,德国）及作为模型 药物的咖啡因的所需量。在其使用之前，将Lubritab?熔融。在搅拌条件下添加 fcc、咖 啡因及一半的熔融Lubritab?。然后，在电磁搅拌器搅拌下添加 PolyoxTM WSR 301及剩 下一半的Lu brita b?。当冷却经搅拌物料时，由于原位聚结而获得粒剂。
[0133] 使所得粒剂过筛（1000 μ m)。
[0134] 表1.漂浮组合物的组成
【主权项】
1. 即刻漂浮胃滞留配制剂，其包含至少一种含官能化天然和/或合成碳酸钙的矿物及 至少一种药物活性成分及至少一种配制助剂，其中该官能化天然或合成碳酸钙为天然或合 成碳酸钙与二氧化碳及一种或多种酸的反应产物，其中该二氧化碳通过酸处理原位形成和 /或由外源供应。
2. 根据权利要求1的配制剂，其中用于制备该官能化碳酸钙（FCC)的天然碳酸钙源选 自大理石、方解石、白垩、石灰石或白云石和/或其混合物。
3. 根据权利要求1的配制剂，其中用于制备该官能化碳酸钙的合成碳酸钙为沉淀碳酸 钙（PCC)，包含文石型、球霰石型或方解石型矿物晶形，尤其是棱柱形、菱