胃滞留药配制剂和递送系统及其使用官能化碳酸钙的制备方法_2

文档序号:8416664阅读:来源:国知局
a +和/或K +。
[0031 ] 在另一实施方案中,该酸优选为磷酸组合乙酸、甲酸或柠檬酸或其酸式盐。
[0032] 更优选地,该酸为单独的磷酸。
[0033] 该一种或多种酸可以浓溶液或较稀溶液的形式添加至悬浮液中。优选地,H3O +离 子与天然或合成碳酸钙的摩尔比为〇. 1至2。
[0034] 作为一种可替代方案,还可在天然或合成碳酸钙悬浮之前将酸添加至水中。
[0035] 在下一步骤中,用二氧化碳处理天然或合成碳酸钙。若在天然或合成碳酸钙的酸 处理中使用强酸如硫酸或盐酸或中强酸,则二氧化碳自动形成。可替代地或者另外地,二氧 化碳可由外源供应。
[0036] 酸处理及使用二氧化碳的处理可同时进行,此为使用强酸时的情况。还可以首先 例如用?1在0至2. 5范围内的中强酸进行酸处理,随后用由外源供应的二氧化碳处理。
[0037] 优选地,悬浮液中气态二氧化碳浓度优选就体积而言为使得比率(悬浮液体 积):(气态CO 2体积)为1:0. 05至1:20,甚至更优选1:0. 05至1:5。
[0038] 在一种优选实施方案中,酸处理步骤和/或二氧化碳处理步骤重复至少一次,更 优选重复若干次。
[0039] 在酸处理及二氧化碳处理之后,在20°C下测量的水性悬浮液的pH自然地达到大 于6. 0、优选大于6. 5、更优选大于7. 0、甚至更优选大于7. 5的值,由此将官能化天然或合成 碳酸钙制备成PH大于6. 0、优选大于6. 5、更优选大于7. 0、甚至更优选大于7. 5的水性悬 浮液。若使水性悬浮液达到平衡,则PH大于7。当持续足够时间周期,优选1小时至10小 时、更优选1至5小时搅拌水性悬浮液时,可在不添加碱的情况下调节至pH大于6. 0。
[0040] 可替代地,在达到平衡(在pH大于7时发生)之前,可通过在二氧化碳处理之后 添加碱来使水性悬浮液的pH增加至大于6的值。可使用任一种传统碱,如氢氧化钠或氢氧 化钾。
[0041] 关于制备官能化天然碳酸钙的其它细节揭示于WO 00/39222及US 2004/0020410A1中,其中官能化天然碳酸钙被描述为造纸填料,这些参考文献的内容在此 包括于本申请案中。
[0042] 制备适合于本发明的官能化天然碳酸钙的另一不同工艺被揭示于相同申请人的 EP 2 264 108中,此参考文献的内容在此包括于本申请案中。基本上,在水性环境中制备官 能化碳酸钙的工艺包括以下步骤:
[0043] a)提供至少一种研磨天然碳酸钙(GNCC);
[0044] b)提供至少一种水溶性酸;
[0045] c)提供气态CO2;
[0046] d)使步骤a)的该GNCC与步骤b)的该酸及步骤c)的该CO2接触;
[0047] 其特征在于:
[0048] (i)步骤b)的所述酸的各自在20°C下测量时具有大于2. 5且小于或等于7的pKa, 所述PKa与所述酸的第一可用氢的电离相关,且该第一可用氢失去时所形成的相应阴离子 能够形成水溶性钙盐;
[0049] (ii)在使所述酸与所述GNCC接触之后,另外提供至少一种水溶性盐,其在含氢盐 情形下、在20°C下测量时具有大于7的pKa,所述pKa与该第一可用氢的电离相关,且所述 盐的阴离子能够形成水不溶性钙盐。
[0050] 研磨天然碳酸钙选自大理石、白垩、方解石、石灰石及其混合物。GNCC的合适粒子 尺寸以及水溶性酸可容易地见于所引用的参考文献,例如具有〇. 01至10 μ m的重量中值直 径的粒子,以及选自乙酸、甲酸、丙酸及其混合物的酸。
[0051] 以下实例说明由不同起始材料生产FCC。
[0052] 起始材料:石灰石
[0053] 通过在20L不锈钢反应器中添加水及具有3 μπι的d5Q的未分散石灰石(在水中的 潮湿条件下,任选地在食品级分散或研磨助剂(如丙二醇(MPG))存在下研磨)制备碳酸钙 悬浮液,其中33%的粒子具有小于2 μπι的直径,使得所获得的水性悬浮液的固体含量以干 重计为相对于总悬浮液重量的16wt%。其后使此悬浮液的温度达到且维持在70°C。在使 得基本层流建立起来的约1000 rpm搅拌下,历时10分钟时间经由分液漏斗将呈30%溶液形 式的磷酸以对应于干燥碳酸钙重量30重量%的量添加至碳酸钙悬浮液中。在此添加之后, 再搅拌悬浮液5分钟。
[0054] 使所得悬浮液静置过夜,且FCC具有36m2/g的比表面积及9. 3 μ m的d5(l (Malvern) 及 23. 5 的 d98 (Malvern)。
[0055] 起始材料:大理石
[0056] 通过在20L不锈钢反应器中添加水及具有3. 5 μ m的d5Q的未分散大理石(在水中 的潮湿条件下,任选地在食品级分散或研磨助剂(如丙二醇(MPG))存在下研磨)制备碳酸 钙悬浮液,其中33%的粒子具有小于2 μπι的直径,使得所获得的水性悬浮液的固体含量以 干重计为相对于总悬浮液重量的16wt%。其后使此悬浮液的温度达到且维持在70°C。在 使得基本层流建立起来的约1000 rpm搅拌下,历时10分钟时间经由分液漏斗将呈30%溶液 形式的磷酸以对应于干燥碳酸钙重量30重量%的量添加至碳酸钙悬浮液中。在此添加之 后,再搅拌悬浮液5分钟。
[0057] 使所得悬浮液静置过夜,且FCC具有46m2/g的比表面积及9. 5 μ m的d5(l (Malvern) 及 18. 9 的 d98 (Malvern)。
[0058] 起始材料:大理石
[0059] 通过在20L不锈钢反应器中添加水及具有2 μπι的d5Q的未分散大理石(在水中的 潮湿条件下,任选地在食品级分散或研磨助剂(如丙二醇(MPG))存在下研磨)制备碳酸钙 悬浮液,其中48%的粒子具有小于2 μπι的直径,使得所获得的水性悬浮液的固体含量以干 重计为相对于总悬浮液重量的16wt%。其后使此悬浮液的温度达到且维持在70°C。在使 得基本层流建立起来的约1000 rpm搅拌下,历时10分钟时间经由分液漏斗将呈30%溶液形 式的磷酸以对应于干燥碳酸钙重量50重量%的量添加至碳酸钙悬浮液中。在此添加之后, 再搅拌悬浮液5分钟。
[0060] 使所得悬浮液静置过夜,且FCC具有71m2/g的比表面积及10. 6 μ m的 d50 (Malvern)及 21. 8 的 d98 (Malvern)。
[0061] 类似地,获得官能化沉淀碳酸钙。如可自相同申请人的EP 2070991B1中详细获 取,其中官能化沉淀碳酸钙通过如下方法获得:在水性介质中使沉淀碳酸钙与H3O +离子及 溶解于水性介质中且能够形成不溶于水的钙盐的阴离子接触,以形成官能化沉淀碳酸钙的 浆料,其中该官能化沉淀碳酸钙包含在至少部分沉淀碳酸钙的表面上形成的该阴离子的不 溶的至少部分结晶的钙盐。
[0062] 该溶解钙离子对应于相对于由于H3O+离子溶解沉淀碳酸钙而自然产生的溶解钙 离子的过量溶解钙离子,其中该H 3O+离子仅以阴离子的抗衡离子形式(也即经由添加呈酸 或非钙酸式盐形式的阴离子)提供,且不存在任何其它钙离子或钙离子产生源。
[0063] 该过量溶解钙离子优选通过添加可溶性中性或酸式钙盐,或通过添加原位产生可 溶性中性或酸式钙盐的酸或中性或酸式非钙盐来提供。
[0064] 该H3O+离子可通过添加酸或该阴离子的酸式盐,或添加同时用以提供全部或部分 该过量溶解钙离子的酸或酸式盐来提供。
[0065] 在制备官能化天然或合成碳酸钙的一种优选实施方案中,使天然或合成碳酸钙在 至少一种选自以下的化合物存在下与酸和/或二氧化碳反应:硫酸铝、硅酸盐、二氧化硅、 氢氧化铝、碱土铝酸盐(如铝酸钠或铝酸钾)、氧化镁或其混合物。优选地,该至少一种娃酸 盐选自硅酸铝、硅酸钙或碱土金属硅酸盐。这些组分可在添加酸和/或二氧化碳之前添加 至包含天然或合成碳酸钙的水性悬浮液中。
[0066] 可替代地,硅酸盐和/或二氧化硅和/或氢氧化铝和/或碱土铝酸盐和/或氧化 镁组分可在天然或合成碳酸钙与酸及二氧化碳已经开始反应时添加至天然或合成碳酸钙 的水性悬浮液中。关于在至少一种硅酸盐和/或二氧化硅和/或氢氧化铝和/或碱土铝酸 盐组分存在下制备官能化天然或合成碳酸钙的其它细节揭示于WO 2004/083316中,在此 将此参考文献的内容包括于本申请案中。
[0067] 可使官能化天然或合成碳酸钙保持悬浮液状态,任选地通过分散剂使其进一步稳 定化。可使用本领域技术人员已知的传统分散剂。优选分散剂为聚丙烯酸,或部分或完全 中和的聚丙烯酸。
[0068] 可替代地,可干燥上述水性悬浮液,由此获得呈粒料或粉末形式的固体(也即干 燥或含有不呈流体形式的很少水)官能化天然或合成碳酸钙。
[0069] 在一种优选实施方案中,官能化天然或合成
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