右兰索拉唑的口服配方的制作方法
【专利说明】右兰索拉性的口服配方
[0001] 本申请是申请日为2010年11月18日，申请号为201080061950. 5,发明名称为"右 兰索拉挫的口服配方"的中国发明专利申请的分案申请。 阳00引相关申请
[0003] 本申请要求2009年11月20日递交的美国临时申请编号61/263, 274的优先权， 若允许，本文W引用的方式将该临时申请的全部内容合并于此。
技术领域
[0004] 本发明总体上设及药物学领域。更加具体地，本发明设及包含苯并咪挫质子累抑 制剂的药物配方，如兰索拉挫（lansoprazole)和右兰索拉挫（dexlansoprazole)，本发明 还设及制备运类配方的方法，W及具体配方用于治疗消化失调的用途。
【背景技术】
[0005] 下面包括了对理解本方案有可能有用的信息。运并非承认，在此处提供的任何信 息属于现有技术，或者与本说明书中描述或要求保护的实施例相关，或者明确或隐含设及 到的任何出版物或文件属于现有技术。
[0006] 右兰索拉挫固体通常稳定性较低且可变，运可导致较难制备药学上可接受的配 方。因此，开发包含右兰索拉挫的稳定固体配方仍然是一个持续的挑战。
[0007] 相关技术的描述
[0008] KAPIDEX?是在市场上可W买到的包含右兰索拉挫的配方。PREVACID?是在市场上 可买到的包含兰索拉挫的配方。
【发明内容】
[0009] 一些实施例提供了制备右兰索拉挫组合物的方法，包括：通过在有机溶剂中将右 兰索拉挫、基质、糖醇W及第一赋形剂混合而制备第一混合物；W及干燥，从而提供右兰索 拉挫组合物。在一些实施例中，制备右兰索拉挫组合物的方法进一步包括：通过将第一混合 物喷雾到支持基质上，从而使所述第一混合物在支持基质上成层，W提供包覆的赋形剂混 合物，其中干燥包括将包覆的赋形剂混合物进行干燥，W提供右兰索拉挫组合物。在一些实 施例中，制备右兰索拉挫组合物的方法进一步包括：通过混合第二赋形剂和支持基质从而 制备第二混合物；通过将第一混合物喷雾到所述第二混合物上，从而使所述第一混合物在 所述第二混合物上成层，W提供包覆的赋形剂混合物，其中干燥包括将包覆的赋形剂混合 物进行干燥，W提供右兰索拉挫组合物。
[0010] 在一些实施例中，关于制备右兰索拉挫组合物的方法，所述基质选自由Ca(0H)2、 CaO、CaC〇3和化OH的混合物，W及它们的混合物所组成的组。在一些实施例中，关于制备右 兰索拉挫组合物的方法，所述基质为化(OH)2。在一些实施例中，关于制备右兰索拉挫组合 物的方法，所述基质不包括选自由MgO和MgC〇3组成的组的组分。在一些实施例中，关于制 备右兰索拉挫组合物的方法，所述基质不包括Mg2+平衡离子。在一些实施例中，关于制备右 兰索拉挫组合物的方法，所述基质包括Ca2+平衡离子。在一些实施例中，关于制备右兰索拉 挫组合物的方法，所述有机溶剂选自由丙酬、乙酸乙醋、乙醇和其混合物组成的组。在一些 实施例中，关于制备右兰索拉挫组合物的方法，所述糖醇为甘露醇。在一些实施例中，所述 第一赋形剂为径丙基纤维素。在一些实施例中，关于制备右兰索拉挫组合物的方法，所述第 二赋形剂为径丙基纤维素。在一些实施例中，关于制备右兰索拉挫组合物的方法，所述基质 为化(OH) 2,所述糖醇为甘露醇，所述第一赋形剂为径丙基纤维素，所述有机溶剂为丙酬。在 一些实施例中，关于制备右兰索拉挫组合物的方法，所述第二混合物包括低取代径丙基纤 维素和薦糖丸。在一些实施例中，关于制备右兰索拉挫组合物的方法，在加入糖醇之前将所 述基质与有机溶剂进行混合。在一些实施例中，关于制备右兰索拉挫组合物的方法，在加入 赋形剂之前将所述基质与有机溶剂进行混合。在一些实施例中，关于制备右兰索拉挫组合 物的方法，干燥包括喷雾干燥，W及减压干燥，其中干燥在低于或高于室溫下进行。
[0011] 一些实施例提供了右兰索拉挫配方，包括：由本说明书中公开的方法所形成的组 合物，W及还包括药学上可接受的赋形剂。
[0012] 在一些实施例中，关于右兰索拉挫配方，所述基质为化(OH) 2,糖醇为甘露醇，第一 赋形剂为径丙基纤维素，第二混合物为低取代径丙基纤维素和薦糖丸的混合物。在一些实 施例中，关于右兰索拉挫配方，所述右兰索拉挫为右兰索拉挫的盐或水合物的形式。
[0013] 一些实施例提供了右兰索拉挫配方，包括：右兰索拉挫、基质W及糖醇，其中所述 基质选自由化(OH)2、化0、化C〇3和化OH的混合物，W及它们的混合物所组成的组。在一些 实施例中，所述基质为化(OH) 2。在一些实施例中，关于右兰索拉挫配方，所述基质不包括选 自由MgO和MgC〇3组成的组的组分。在一些实施例中，关于右兰索拉挫配方，所述基质不包 括Mg2+平衡离子。在一些实施例中，关于右兰索拉挫配方，所述基质包括化2+平衡离子。在 一些实施例中，关于右兰索拉挫配方，所述糖醇为甘露醇。在一些实施例中，关于右兰索拉 挫配方，基质为化(OH) 2,糖醇为甘露醇，且该配方进一步包括低取代径丙基纤维素和薦糖 丸。在一些实施例中，关于右兰索拉挫配方，所述右兰索拉挫为盐或水合物的形式。
[0014] 一些实施例提供了制备右兰索拉挫组合物的方法，包括：通过在有机溶剂中将右 兰索拉挫与化(OH) 2混合而制备混合物；W及干燥，从而提供右兰索拉挫组合物。在一些实 施例中，制备右兰索拉挫组合物的方法进一步包括：使混合物在支持基质上成层，W提供包 覆的赋形剂混合物，其中干燥包括将包覆的赋形剂混合物进行干燥，W提供右兰索拉挫组 合物。在一些实施例中，关于制备右兰索拉挫组合物的方法，所述有机溶剂为丙酬。
[0015] 一些实施例提供了右兰索拉挫配方，包括：在本说明书中公开的右兰索拉挫组合 物，W及其药学上可接受的赋形剂。
[0016] 一些实施例提供了右兰索拉挫配方，包括：右兰索拉挫和化(0H)2。在一些实施例 中，关于右兰索拉挫配方，包括：右兰索拉挫和化(OH) 2,所述配方进一步包括一种或多种赋 形剂。
[0017] 一些实施例提供了治疗或预防哺乳动物消化失调的方法，其中包括向所述哺乳动 物施用有效量的本说明书所公开的配方。
【附图说明】 阳0化]图1为KAPIDEX?配方的X畑图谱。
[0019] 图2为经过水处理后，KAPIDEX?配方的X畑图谱（包含从右兰索拉挫、二氧化铁 和滑石得到的峰）。
[0020] 图3为L-HPC丸的X畑图谱。
[0021] 图4为HPC( KLUCEL巧E巧的邸D图谱。
[0022] 图5为薦糖丸的X畑图谱。
[0023] 图6为氨氧化巧的邸D图谱。
[0024] 图7为二氧化铁的X畑图谱。
[0025] 图8为滑石的邸D图谱。
[0026] 图9为甘露醇的邸D图谱。
【具体实施方式】
[0027] 在本说明书中使用的术语"基质"指的是任何基质，优选为无机基质。例如，所述基 质可W为碳酸锭、氨氧化锭、碳酸领、氨氧化领、憐酸领、碳酸巧、憐酸巧、氨氧化巧、碳酸飽、 氨氧化飽、碳酸裡、氨氧化裡、碳酸儀、憐酸儀、氨氧化儀、碳酸钟、碳酸氨钟、氨氧化钟、憐酸 钟、碱石灰、碳酸钢、碳酸氨钢、氨氧化钢、憐酸钢等等。在典型实施例中，所述基质可W是 Ca(0H)2、化〇、CaC〇3或其混合物。在某些实施例中，所述基质为氨氧化巧。在优选实施例 中，所述基质为微粒化的。在某些实施例中，所述基质既不是MgO也不是MgC〇3。在一些实 施例中，所述基质不包括Mg2+平衡离子。在一些实施例中，所述基质包括化2+平衡离子。
[0028] 在本说明书中使用的术语"糖丸"，与术语"惰性丸"、"空白丸忍（no吨arei1 seeds)"、"微颗粒"和"糖珠"同义，指的是天然糖类和淀粉的组合。例如，糖丸可W是薦糖 和玉米淀粉的混合物。
[0029] 在本说明书中使用的术语"糖醇"指的是任何具有通式H出C(OH)UH的多元醇。例 如，糖醇可W是乙二醇、甘油、赤薛醇、苏糖醇、阿糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露醇、山梨糖醇、 卫矛醇、艾杜糖醇等等。在典型实施例中，糖醇可W为甘露醇。在优选实施例中，所述甘露 醇为微粒化的。
[0030] 在本说明书中使用的术语"赋形剂"指的是任何惰性成分（其本身并非治疗试 剂），加入药物组合物中，W改善操作或胆存性质或使得或促进该组合物的剂量单位形成分 离的物品，如适于口服的胶囊或片剂。
[0031] 在本说明书中使用的术语"有机溶剂"指的是任何含碳溶剂。例如，有机溶剂可 W是乙酸、丙酬、乙腊、苯、1-下醇、2-下醇、2-下酬、叔下醇、四氯化碳、氯苯、氯仿、环己烧、 1，2-二氯乙烧、二乙酸、二甘醇、二甘醇二甲酸、1，2-二甲氧基乙烧（甘醇二甲酸，DME)、二 甲酸、二甲基甲酯胺值M巧、二甲亚讽值MS0)、二氧六环、乙醇、乙酸乙醋、乙二醇、甘油、庚 烧、己烧、甲醇、甲基叔下基酸（MT邸）、二氯甲烧、N-甲基-2-化咯烧酬（NMP)、硝基甲烧、戊 烧、石油酸（石脑油）、1-丙醇、2-丙醇、化晚、超临界二氧化碳、四氨巧喃师巧、甲苯、立乙 基胺、正二甲苯、间二甲苯、对二甲苯，它们的组合等等。在优选实施例中，所述有机溶剂可 W为丙酬。 阳0扣]制备方法
[0033] 一些实施例设及制备右兰索拉挫组合物的方法，包括的步骤有：制备有机混合物， 例如在溶剂中混合右兰索拉挫、基质、糖醇和赋形剂，使所述有机混合物在赋形剂混合物上 成层，包括将所述有机混合物喷到赋形剂混合物上，W提供包覆的赋形剂混合物，并且干燥 所述包覆的赋形剂混合物，W提供右兰索拉挫组合物。运些步骤可与其他步骤结合。在一些 实施例中，关于制备右兰索拉挫组合物的方法，所述基质可W是憐酸巧、憐酸儀、憐酸锋、硫 酸巧、硫酸儀、硫酸锋、Ca(OH)2、Mg(OH)2、化(OH)2、CaO、MgO、ZnO、CaC〇3、MgC〇3、CaC〇3和化OH 的混合物、MgC〇3和化OH的混合物、ZnCO3和化OH的混合物，W及它们的混合物。在典型实 施例中，关于制备右兰索拉挫组合物的方法，所述基质可W是Ca(OH)2、化0、化C〇3或它们的 混合物。在优选实施例中，关于制备右兰索拉挫组合物的方法，所述基质可W是化(0H)2。 在优选实施例中，关于制备右兰索拉挫组合物的方法，所述基质可W是MgC〇3。在制备右兰 索拉挫组合物的方法的某些实施例中，所述基质不包括选自由MgO和MgC〇3组成的组的组 分。在制备右兰索拉挫组合物的方法的某些实施例中，所述基质不为MgO。在制备右兰索拉 挫组合物的方法的某些实施例中，所述基质不为MgC〇3。在制备右兰索拉挫组合物的方法的 某些实施例中，所述基质不包括Mg2+平衡离子。在某些实施例中，所述基质包括化2+平衡离 子。在一些实施例中，关于制备右兰索拉挫组合物的方法，所述溶剂选自由如下组成的组的 有机溶剂：丙酬、乙腊、1-下醇、2-下醇、2-下酬、叔下醇、1-丙醇、2-丙醇、甲醇、二氯甲烧、 二乙酸、二甘醇、二甘醇二甲酸、1，2-二甲氧基乙烧（甘醇二甲酸，DME)、二甲酸、二甲基甲 酷胺值MF)、二氧六环、乙醇、乙酸乙醋、乙二醇、甘油、甲基叔下基酸（MTBE)、超临界二氧化 碳、四氨巧喃（TH巧、甲苯、正二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、它们的组合等等。在典型实施例 中，关于制备右兰索拉挫组合物的方法，所述有机溶剂可W是乙腊、二氯甲烧、二甲基甲酯 胺、乙酸乙醋、丙酬、乙醇、甲醇或其混合物。在更典型的实施例中，关于制备右兰索拉挫组 合物的方法，所述有机溶剂可W是乙酸乙醋、丙酬、乙醇或其混合物。在优选实施例中，关于 制备右兰索拉挫组合物的方法，所述有机溶剂是丙酬。在一些实施例中，关于制备右兰索拉 挫组合物的方法，所述溶剂是水溶剂。在一些优选实施例中，关于制备右兰索拉挫组合物的 方法，所述基质可W是化(OH) 2,糖醇可W是甘露醇，赋形剂可W是径丙基纤维素，有机溶剂 可W是丙酬。在某些实施例中，关于制备右兰索拉挫组合物的方法，所述赋形剂混合物可W 是低取代径丙基纤维素和薦糖丸的混合物。在某些实施例中，关于制备右兰索拉挫组合物 的方法，所述干燥可由喷雾干燥、减压干燥、室溫干燥、低于室溫干燥、高于室溫干燥或在运 些条件的结合下干燥。
[0034] 一些实施例设及制备右兰索拉挫组合物的方法，包括的步骤有：制备第一混合物， 例如通过在溶剂中将右兰索拉挫、基质、糖醇和赋形剂进行混合，还包括干燥，W提供右兰 索拉挫组合物。运些步骤可与其他步骤结合。一些实施例中，关于制备右兰索拉挫组合物的 方法，进一步包括：通过将第一混合物喷雾到支持基质上，从而使所述第一混合物在支持基 质上成层，W提供包覆的赋形剂混合物，其中干燥包括将包覆的赋形剂混合物进行干燥，W 提供右兰索拉挫组合物。一些实施例中，关于制备右兰索拉挫组合物的方法，进一步包括： 通过混合第二赋形剂和支持基质从而制备第二混合物；通过将第一混合物喷到第二混合物 上，从而使所述第一混合物所述第二混合物上成层，W提供包覆的赋形剂混合物，其中干燥 包括将包覆的赋形剂混合物进行干燥，W提供右兰索拉挫组合物。在一些实施例中，所述基 质可W是憐酸巧、憐酸儀、憐酸锋、硫酸巧、硫酸儀、硫酸锋、Ca(OH)2、Mg(OH)2、化(OH)2、化0、 MgO、化0、CaC〇3、MgC〇3、CaC〇3和化OH的混合物、MgCO3和NaOH的混合物、ZnCO3和NaOH的 混合物，W及它们的混合物。在典型实施例中，关于制备右兰索拉挫组合物的方法，所述基 质可W是化(〇H)2、CaO、CaC〇3或它们的混合物。在优选实施例中，关于制备右兰索拉挫组合 物的方法，所述基质可W是化(OH) 2。在优选实施例中，关于制备右兰索拉挫组合物的方法， 所述基质可W是MgC〇3。在制备右兰索拉挫组合物的方法的某些实施例中，所述基质不包括 选自由MgO和MgC〇3组成的组的组分。在制备右兰索拉挫组合物的方法的某些实施例中，所 述基质不为MgO。在制备右兰索拉挫组合物的方法的某些实施例中，所述基质不是MgC〇3。 在制备右兰索拉挫组合物的方法的某些实施例中，所述基质不包括Mg2+平衡离子。在某些 实施例中，所述基质包括Ca2+平衡离子。在