包括肠溶包覆材料。合适的肠溶包覆材料包括醋酸 径丙甲基纤维素班巧酸醋（HPMCAS)、径丙甲基纤维素献酸醋（HPMCP)、醋酸纤维素铁酸醋 (CAP)、聚乙締献酸醋酸醋（polyvin}d地thalicacetate，PVPA)、E；u化agit?和虫胶。
[0071] 在一些实施例中，如美国专利号6, 346, 269中描写的，右兰索拉挫组合物可W与 一种或多种药物赋形剂进行配制，并包覆肠溶衣。例如，右兰索拉挫组合物可不包覆或包覆 肠溶衣层。在一些实施例中，一层或多层封闭包衣也可用于右兰索拉挫组合物，W保护由于 肠溶衣的活性成分降解。合适的肠溶包覆材料，如果需要的话，包括醋酸径丙甲基纤维素 班巧酸醋（HPMCAS)、径丙甲基纤维素献酸醋（HPMCP)、醋酸纤维素铁酸醋（CAP)、聚乙締献 酸醋酸醋（PVPA)、化化agit?和虫胶。 柳巧包壺
[0073] 在一些实施例中，配方中可包括包壳。在本说明书中使用的"包壳"指的是封装、 围绕、或包含材料或物体的至少一部分的屏障。构成运种包壳的多种特殊材料和方法对于 本领域普通技术人员来说是熟知的。
[0074] 在一些实施例中，包壳可W是硬或软胶囊包壳，可包括多种基本成分，即基质形成 材料，并且可选地包括至少一种增塑剂。很多种基质形成材料适合用于本实施例的剂型，对 于具体材料的选择可至少部分基于例如具体要达到的结果的因素。具体材料的示例包括但 不局限于明胶，包括A类明胶（如从酸处理过的猪皮衍生得来的明胶），W及B类明胶（如 从碱处理过的牛骨和皮衍生得来的那些），径丙基甲基纤维素（HPMC)，淀粉和阿拉伯树胶。 对于已知的所有剂型来说，所具体需要的其它具体的基质形成材料可由本领域普通技术人 员所确定。
[0075] 在包壳配方中使用的基质形成材料的具体的量，部分上可由多种因素所决定，包 括待形成的包壳类型（即硬或软），W及由待包括在包壳中的其他成分或添加剂的量和类 型所决定。然而，一方面，基质形成材料的量可W是包壳的约10%w/w到约100%w/w。另一 方面，基质形成材料的量可W是包壳的约20%w/w到约70%w/w。另一方面，其量可W是包 壳的约30%w/w到约50%w/w。在一个实施例中，基质形成材料的量可W为包壳的100%。 例如，基质形成材料可W是100 %的HPMC(在加工时水被除去后）。在另一个实施例中，基质 形成材料可包括胶凝剂。在另一个实施例中，基质形成材料可包括胶凝助剂/促进剂。在 另一个实施例中，基质形成材料可包括胶凝剂和胶凝助剂/促进剂运两者。例如，角叉菜胶 (一种胶凝剂）和氯化钟（一种胶凝助剂/促进剂）运两者可包括在HPMC基质配方中。
[0076] 许多增塑剂是已知的，也可被用在本剂型的包壳中。选择具体增塑剂的一个基础 可W是，试剂在将要被应用在的具体的亲水性填充材料中的溶解度。一方面，增塑剂在填充 材料中的溶解度可W低于约10%w/w。另一方面，填充材料中增塑剂的溶解度可W低于约 5%w/w。而在另一方面，溶解度可W低于约l%w/w。在进一步方面，增塑剂的溶解度可W 低于约0. 5%w/w。在具体的亲水性填充材料中较低的溶解度会在实质上阻碍增塑剂从包 壳中移动进填充材料中。表现出运种在许多亲水性表面活化剂材料中有限的溶解度的具体 增塑剂的示例包括（但不局限于）：山梨糖醇、山梨聚糖、木糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖浆、部分 脱水的氨化葡萄糖浆、氨化淀粉水解物、具有平衡相对湿度大于或等于80%的多氨醇类、角 叉菜胶、聚甘油、山梨糖醇的非结晶溶液、葡萄糖、果糖、葡萄糖浆，W及它们的混合物和等 效物。
[0077] 不管选择和使用的增塑剂在填充材料中是否具有低的溶解度，根据本发明的一个 方面，增塑剂存在的量可使得在增塑剂的一部分从包壳移出并移入填充物中时足够维持有 效的包壳塑性，和/或存在足够的量，W使得针对封装的活性剂在具体的溶解基质中或在 胃肠道内部施用时释放和/或分散的速率和范围，维持所需的溶解/崩解范围。增塑剂所 需要的用于补偿增塑剂预期可能会损失的精确的量可W取决于多种因素，例如具体填充材 料和其中增塑剂的溶解度。然而，本领域普通技术人员基于给定剂型提供的已知特性，能够 很容易地确定维持有效的包壳塑性所需要的大致的量，并且进一步能够通过对该剂型的常 规实验确定具体的量。在本发明的一方面，增塑剂的运样的量可W是包壳的约4%w/w到约 60%w/w。另一方面，其量可W是约10%w/w到约35%w/w。
[0078] 考虑到高度亲水性的填充材料，维持封装的活性剂有效的包壳塑性和/或所需的 溶解/崩解范围的其它他选择是，在包壳中包括的增塑剂的组合物，其总量足W维持任一 或两种试剂的一部分移动进入填充材料中时的有效包壳塑性。在本发明的一方面，运种组 合物可包括第一增塑剂，W及如上所述的在填充材料中具有有限溶解度的第二增塑剂。维 持有效塑性所需要的每种成分的总量和比例可由本领域普通技术人员根据已经指出的方 式进行确定。虽然可W预期多种比例和量，一方面，组合的增塑剂的总量可W处于本说明书 已经确定的增塑剂的范围内。
[0079] 除基质形成材料的组分和至少一种增塑剂外，本实施例的剂型中使用的包壳可根 据需要包括其他添加剂，W实现具体希望的配方或结果。运类添加剂的示例可包括（但不 局限于）着色剂、抗氧化剂、防腐剂、表面活化剂和其混合物。运些添加剂W及其他没有明 确提及物的具体用量，可很容易地由本领域普通技术人员根据其中的工作知识，W及本说 明书中提出的原则进行确定。
[0080] 除上面提及的维持封装高度亲水材料的包壳的柔初性或塑性的设备和方法外，本 发明包含的另一种方法是，在包壳的表面上使用疏水性包衣。具体地，通过沿包壳的内表面 设置疏水性包衣，认为水和增塑剂便可被有效地阻止向填充材料的移动，或至少运类移动 可被减慢。此外，当沿包壳的外表面设置了运类包衣后，认为包衣防止了从外部环境吸湿， W及由此产生的向填充材料的移动，或者至少运样的移动被减慢了。除了减慢或防止了水 和增塑剂向填充材料的移动外，运类包衣的使用被认为可防止或减慢增塑剂的从包壳向填 充材料的移动。运种移动已知可导致包壳的过度软化或"发汗"，而运可能因包壳的脆化而 损害该剂型的性能。
[0081] 任一种包衣都可分别用在本发明的各种实施例中，或者也可使用包衣的组合物。 运种包衣实质上可进一步用于本说明书所预期的任何具体的剂型或包壳配方。此外，多种 疏水性或水不渗透性的材料，如本领域普通技术人员所知的，例如油类、石蜡等等，可被用 在包衣上。
[0082] 巧厚
[0083] 所选择的剂量水平可取决于，比如说，给药途径、处理条件的严重程度W及病人被 治疗时的状况和既往病史。然而应该意识到，对于任何具体病人的具体剂量水平可取决于 多种因素，包括遗传组成、体重、总体健康状况、饮食、给药的时间和途径、与其他药物的组 合和具体治疗状况，W及严重程度。
[0084] 在一些实施例中，组合物包括的至少一种有效成分的量，低于包含所述至少一种 有效成分产生相似效力所需要的量的比较组合物中相同成分的量。在一些实施例中，组合 物包括的至少一种有效成分的量，多于包含所述至少一种有效成分产生相似严重程度和/ 或频率的副作用所需要的量的比较组合物中相同成分的量。在一些实施例中，所述至少一 种有效成分的剂量可从约0.Ol到约lOOOmg/kg。在一些实施例中，该剂量可从约1到约 50mg/kg。在一些实施例中，该剂量可从约1到约lOmg/kg。在一些实施例中，剂量低于约 1,OOOmg/kg，750mg/kg，500mg/kg，300mg/kg，约lOOmg/kg，约 50mg/kg，约 20mg/kg，约IOmg/ kg，约 6mg/kg，约 3mg/kg，约 2mg/kg或约Img/kg。
[00化]本说明书所描述的口服组合物可被施用或开处方的剂量低于，例如，约750mg/kg， 约 500mg/kg，约 300mg/kg，或约 150mg/kg。
[0086] 本说明书所描述的组合物可W恒定剂量开处方或施用，或者剂量可根据治疗时间 进行变化。例如，剂量可随时间W间断或连续的方式增加或减少。剂量可根据剂量对于被 治疗的状况的影响和不利的副作用的发生情况进行变化。例如，病人可能会被指示持续降 低剂量，直到副作用被降低到可接受的水平。另一个例子是，病人可被指示持续降低剂量， 直到剂量不再有效，然后稍微增加剂量。
[0087] 在一些实施例中，本说明书所描述的组合物可W每天W具体剂量开处方或施用。 在其他实施例中，病人可被指示在他或她出现了一种或多种与治疗状况有关的症状时服用 该组合物。例如，该病人可被指示在他出现剧痛时服用组合物。
[0088] 紀合物的制备
[0089] 为了口服，该组合物可W散装或单位剂型被制备成丸剂、片剂、粉剂、颗粒剂、糖衣 丸、胶囊、液体、喷雾剂、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、混悬剂等等，用于待治疗病人的口服摄取。该 组合物可W是口服剂型，该口服剂型可W是固体口服剂型。所述组合物可很容易地，例如， 通过将活性化合物与任何合适的药学上可接受的载体或赋形剂进行组合而制备。在一个优 选实施例中，所述组合物可被制备成片剂、丸剂、片剂、粉剂或胶囊。
[0090] 口服用药物制剂可通过将一种或多种固体赋形剂与本说明书所描述的药物组合 物进行混合而得到，可选择地研磨生成的混合物，加工颗粒混合物，在加入合适的惰性成分 (如果需要的话）后，获得片剂、丸剂、片剂、粉剂或胶囊。本实施例的配方包含赋形剂。赋 形剂包括润滑剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、发酵剂、发泡剂和调 味剂。
[0091] 赋形剂包括，例如，乳糖、薦糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质娃酸 酢、氧化铁、硬脂酸儀、薦糖脂肪酸醋、聚乙二醇、滑石、硬脂酸、簇甲基纤维素钢、甲基纤维 素、径甲基纤维素、径乙基纤维素、径基丙基纤维素、径丙基甲基纤维素、低取代径基丙基纤 维素、结晶纤维素、a-淀粉、阿拉伯胶粉末、明胶、支链淀粉、交联聚乙締化咯烧酬（聚乙 締化咯烧酬，PVP)、交联簇甲纤维素钢、簇甲纤维素巧、簇甲基淀粉钢、玉米淀粉、交联聚乙 締化咯烧酬（例如^乙締基-2-化咯烧酬同聚物，包括聚乙締化咯烧酬（PVP巧和^乙 締基-2-化咯烧酬同聚物）、聚丙締酸钢、聚乙締醇、海藻酸钢、瓜尔豆胶、碳酸钢、碳酸氨 钢、憐酸氨二钢、碳酸钟、碳酸氨钟、重质碳酸儀、碳酸儀、氧化儀、氨氧化儀、娃酸侣儀、娃酸 儀、侣酸儀、合成水滑石、氧化侣氨氧化物儀、碳酸巧、氨氧化巧、聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸 节醋、乙醇、=氨基甲烧、胆固醇、=乙醇胺、碳酸钢、巧樣酸钢、硬脂酷=氨基乙醇、硫酸月 桂醋钢、月桂基丙胺酸、卵憐脂、氯化苯甲控锭、氯化节乙氧锭、单硬脂甘油、聚乙締醇、葡萄 糖、D-山梨糖醇、氯化钢、甘油、节醇、对水杨酸醋、氯代T醇、节醇、苯乙醇、脱氨乙酸、山梨 酸、亚硫酸盐、抗坏血酸、a-生育酪、食品色素黄5号、食品色素红2号、食品色素蓝2号、 氧化铁、糖精钢、甘草精、天冬酷苯丙氨酸甲醋、甜叶菊和奇甜蛋白、巧樣酸（巧樣酸酸酢）、 酒石酸、苹果酸，W及调味剂，如巧樣、酸抽、澄、薄荷脑和草替。
[0092] 在一些实施例中，赋形剂可选自由如下组成的组：乳糖、薦糖、淀粉剂、玉米淀粉或 其衍生物、链烧酸纤维素醋、纤维素烷基醋、滑石、Ti化、硬脂酸、硬脂酸儀、氧化儀、憐酸和 硫酸的钢和巧盐、明胶、阿拉伯树胶、海藻酸钢、聚乙締-化咯烧酬、和/或聚乙締醇、盐、葡 萄糖、甘露醇、乳糖、卵憐脂、白蛋白、谷氨酸钢、盐酸半脫氨酸、甲基纤维素、径基丙基纤维 素、径丙基甲基纤维素、簇甲基纤维素钢、聚乙締化咯烧酬（PV巧等等。在典型的实施例中， 赋形剂可包括HPC、L-HPC、滑石、Ti〇2或糖丸的一种或多种。在一些实施例中，所述赋形剂 不包括选自由MgO和MgC〇3组成的组中的组分。在一些实施例中，所述赋形剂不包括含Mg2+ 平衡离子的基质。在一些实施例中，所述赋形剂包括含Ca2+平衡离子的基质。
[0093] 根据上面内容，上面所述的方法中的各种修改对于本领域技术人员是显而易见 的，在不脱离本发明精神和范围下可制备所述组合物。因此，本发明可W其他不脱离其精神 或本质特征的具体形式进行具体表现，。因此，现在的实施例和示例应当在各方面被认为是 说明性的和非限制性的，所有在权利要求的含义和等效范围内的所有变化因此都应该被包 括在内。
[0094] 通过下面的具体描述，连同附图，本发明可被更清楚地理解。应该理解，本说明书 中提供的实施例仅用于说明的目的，并非是对本发明的限制。 阳0巧]实施例
[0096]实施例1 阳〇巧]右索物畔的配方 阳09引Ca(OH)2(0.Ig)与丙酬（6mL)混合，向混合的混合物中加入右兰索拉挫（Ig)，甘露 醇（1. 17g)和径丙基纤维素（HPC) (0. 18g)，持续混合。混合物被施用到干净的玻璃板上，使 溶剂蒸发，W提供作为固体的样品2。该配方的X-射线衍射在6. 4、10. 0、11. 0、11. 2、12. 7、 13. 9和17. 4处出现了 2 0峰。
[0099]实施例2 0]巧巧在L-HPC巧庶糖丸h成房的右索物畔的配方 阳101] Ca(0H)2(12. 6g)与丙酬（360L)混合，向混合的混合物中加入右兰索拉挫（35g)， Ca(OH)2甘露醇（17. 5g)和径丙基纤维素（HPC) (3. 5g)。该混合物通过80目进行过滤，然 后喷雾到包括化(〇H)2(〇.31g)和径基丙基纤维素（HPCH3.82g)的低取代径丙基纤维素 化-HPC) (31. 77g)和薦糖丸（34. 09g)上，然后由流化床干燥，提供固体。该配方的X-射线 衍射在5. 2和6. 4处出现了 2 0峰。福射源：化(40kV，250mA)。用于计算晶格间距d的波 长=1. 54059(Cu/K-a)。 阳102] 实施例3 引右索物畔配方（武田制药化幸股份有限公司的KAPIDEX^) 阳104]X- #线衍拥?黎定 阳105]对WKAPIDEX?(武田制药北美股份有限公司）商业销售的右兰索拉挫配方进行了X-射线衍射测定。该配方的PX畑图谱在7. 5、15. 4、21. 7和24. 1处出现了 2 0峰。 阳106] 对WKAPID