N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐、其 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基）丙基）哌嗪-1-基）丙基）-lH-苯并
[d]咪唑-2-胺的新型硫酸盐及其药学可接受的溶剂合物、其制备、包含其的药物组合物和 其在治疗和/或预防神经退行性疾病中的用途。
【背景技术】
[0002] 具有式I结构的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基）丙基）哌嗪-1-基）丙基）-IH-苯 并[d]咪唑-2-胺
[0004] 属于之前公开于W02006/051489的1，4-双（3-氨基丙基）哌嗪衍生物家族且其 能用于治疗和/或预防神经退行性疾病。
[0005] 这种化合物的游离碱形式可能由于哌嗪环上发生的氧化存在长期稳定性问题。此 外，游离碱形式不结晶。在药物开发方面，活性成分的结晶形式事实上是优选的。它们通常 克服了稳定性问题且开拓了适于工业规模纯化、高度批次间再现性、特别是关于结晶性的 结晶和/或重结晶方法。
[0006] 尽管已知药用活性分子（PAM)的成盐可以改进其理化性质，适合的盐的选择仍然 是一个复杂过程。事实上，改进理化性质超出了获得稳定的固体材料。这些固体必须包含 结晶相，其具有良好的结晶性和确定的形态。在其他方面，盐形式可以提供其他的益处例如 改进水溶性，但也同样会由于吸湿性、稳定性温度或固有毒性（intresequetoxicity)而有 害。因此，盐的选择不能任意进行且首先需确保深入研究。
[0007] 顺便提及报道于W02006/051489的N- (3- (4- (3-(二异丁基氨基）丙基）哌 嗪-1-基）丙基）_1H-苯并[d]咪唑-2-胺的草酸盐部分克服了游离碱遇到的上述缺点。 然而，4当量的草酸是获得作为稳定粉末的草酸盐所必需的。因此，草酸盐药用活性分子的 重量百分比降低至54%。因此对于给定的PAM剂量，待施用的药物的量显著增加。
[0008] 此外，草酸盐不再被认为是药学上最可接受的盐之一。在某些情况下草酸盐对肾 脏有害，例如已知萘呋胺酯草酸盐在老年患者中引起草酸钙结晶尿和肾结石。此外，由于草 酸钙溶解度低，在体液包括尿中草酸钙浓度的增加（高草酸尿）可以导致肾组织（肾钙质 沉着）或尿路（尿石症）中草酸钙沉积（草酸毒症）。当肾脏未能清除草酸钙时，草酸毒症 可以涉及许多不同的器官。血管中的沉积可以引起不能愈合的疼痛的皮肤溃疡，骨髓中的 沉积引起贫血和心脏中的沉积引起心率异常或差的心功能。患有神经退行性疾病的患者通 常为老年患者并患有其他的病理，为此他们接受其他的药物。因此他们的肾脏已经高度负 担这些患者所摄取药物的排泄，顺便提及这些患者较少意识到口渴感觉，因此有脱水倾向。 过量草酸钙最终在具有健康肾脏且饮用大量水的患者中排泄。事实上过量草酸钙是治疗中 的真实问题，尤其对于老年人。此外，神经退行性疾病的治疗经常是长期的，如果不是经历 一生，也是经历非常漫长的时期。申请人认为由于它们潜在的肾脏和尿路毒性，草酸盐将对 已经因他们的病症而变得虚弱的患者增加过度的负担。
[0009] 因此申请人认为草酸盐是药学上不可接受的，尤其由于N- (3- (4- (3-(二异丁基 氨基）丙基）哌嗪_1_基）丙基）-IH-苯并[d]咪唑-2-胺需要4当量的盐反尚子来保持 稳定。因此，即使草酸盐允许获得稳定的固体材料，它们暗示具有毒性副作用的风险。
[0010] 因此本领域需要在盐形式和毒性方面不存在上述缺点的稳定、结晶和不吸湿的 N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基）丙基）哌嗪-1-基）丙基）-IH-苯并[d]咪唑-2-胺的盐。
[0011] 发明简沐
[0012] 本发明基于以下意外的发现：N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基）丙基）哌嗪-1-基） 丙基）-IH-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐提供不吸湿且满足上述考虑标准的稳定的自由流 动的晶体粉末。
[0013] 因此发明涉及N-(3-(4-(3_(二异丁基氨基）丙基）哌嗪-1-基）丙基）_1H_苯 并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐及其药学可接受的溶剂合物。
[0014]N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基）丙基）哌嗪-1-基）丙基）-IH-苯并[d]咪唑-2-胺 的硫酸盐及其溶剂合物以具有带有良好的结晶性和确定的形态的结晶相的粉末获得。此 外，本发明的硫酸盐特别适于制备包含它们的药物组合物。它们是药学可接受的，且就申请 人所知，它们与任何种类的固有毒性无关。关于这点，申请人用N-(3-(4-(3-(二异丁基氨 基）丙基）哌嗪-1-基）丙基）-IH-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐进行了若干体内长期研 究，且迄今为止没有观察到任何意料之外的毒性事件。
[0015] 此外，当与其他盐例如草酸盐相比时，硫酸根离子的较低分子量允许 N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基）丙基）哌嗪-1-基）丙基）-IH-苯并[d]咪唑-2-胺相对 于其盐的总重量的重量比增加。例如，PAM与二硫酸盐的重量百分比为69%。因此，当与 草酸盐相比时，N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基）丙基）哌嗪-1-基）丙基）-IH-苯并[d]咪 唑-2-胺的给定剂量所需的硫酸盐的量降低了。这反过来降低了向患者施用的产品的量， 且因此降低了包含N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基）丙基）哌嗪-1-基）丙基）-lH-苯并[d] 咪唑-2-胺的药物组合物的生产成本。
[0016] 发明详沐
[0017]本发明的化合物是N-(3-(4-(3_(二异丁基氨基）丙基）哌嗪-1-基）丙 基）-lH-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐及其药学可接受的溶剂合物。更具体地，本发明的 硫酸盐及其溶剂合物是式II的那些 [0018]
[0019] 其中x是0? 5-4,优选x是0? 5-3. 5,更优选x是0? 9-3。
[0020] 换言之，N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基）丙基）哌嗪-1-基）丙基）-lH-苯并 [d]咪唑-2-胺的硫酸盐的一分子N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基）丙基）哌嗪-1-基）丙 基）-IH-苯并[d]咪唑-2-胺包含0. 5-4当量，优选0. 5-3. 5当量，更优选0. 9-3当量的硫 酸。
[0021] 在一个实施方式中，X是2. 5-3. 5，优选2. 6-3. 2，更优选X是2. 8-3，甚至更优选X 是约2. 9或X是2. 9。
[0022] 在另一个实施方式中，X是1. 5-2. 5,优选1. 5-2. 1，更优选X是1. 7-1. 9,甚至更优 选X是约1. 8或X是1. 8。
[0023] 在又一个实施方式中，X是0. 5-1. 5,优选0. 7-1. 3,更优选X是0. 9-1. 1，甚至更优 选X是约1或X是1。
[0024] 在另一个实施方式中，X是1. 7-2. 3,优选X是1. 9-2. 1，更优选X是约2或X是2。
[0025] 在具体的实施方式中，式II硫酸盐为药学可接受的溶剂合物形式，优选水合物形 式。溶剂合物的化学计量法为〇. 5-5,优选1-4,更优选1. 5-2. 5,仍然更优选y是1. 8-2. 2， 甚至更优选2或约2分子溶剂合物对1分子式II硫酸盐。
[0026] 优选的式II硫酸盐的药学可接受的溶剂合物是式III的那些
[0027]
[0028] 其中
[0029]X如式II中所定义，和
[0030]y是0.5-5,优选y是1-4,更优选y是1. 5-2. 5,仍然更优选y是1. 8-2. 2,甚至更 优选y是约2或y是2。
[0031] 优选的式III化合物是其中X是0. 5-1. 5,优选0. 8-1. 2,更优选X是0. 9-1. 1，甚 至更优选X是约1或X是1的那些。
[0032] 特别优选的本发明化合物是其中X为约1和y为约2或X是1和y是2的式III 化合物。
[0033] 申请人表明N-(3_(4_(3_(二异丁基氛基）丙基）哌嘆-1-基）丙基）-IH-苯并
[d]咪唑-2-胺的硫酸盐及其药学可接受的溶剂合物可用于在以下四个要点上校正淀粉样 蛋白前体（APP)的代谢：
[0034]1)增加APP的羧基端片段（APP-CTF)，其均共同占据APP的最后50个氨基酸，且 尤其是具有潜在生理活性的那些，例如a-残端（APP-CTFa)和y-残端（APP-CTFy或对 于APP胞内域为AI⑶），
[0035] 2)增加具有神经保护/神经营养性质的sAPPa的分泌，
[0036] 3)减少APP的神经毒性的副产物，例如P-淀粉样蛋白（AP)肽的产生，，尤其是 它们的形式x-42，
[0037] 4)不改变APP的表达和不存在神经毒性。
[0038] 本发明的硫酸盐及其溶剂合物事实上能用于在额叶皮层和海马中使APP代谢朝 向非淀粉样原性通道。
[0039] 申请人还表明N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基）丙基）哌嗪-1-基）丙基）-IH-苯并
[d]咪唑-2-胺的硫酸盐及其药学可接受的溶剂合物能用于改变病理性Tau蛋白质的磷酸 化同时缓解氧化应激过程。Tau蛋白与微管蛋白相互作用从而使微管稳定并促进微管蛋白 组装成微管，微管稳定性通过异构体和磷酸化来控制。Tau病理学包含导致微管相关的Tau 蛋白的异常改变、逐渐聚集和在退化神经元内积聚成纤丝状材料以形成所谓的神经纤维缠 结（NFT)的机制。
[0040] 此外，与其他盐相反，它们的理化性质在药物制剂或安全性、溶解性、稳定性、结晶 性、形态和毒性方面特别有用。
[0041] 因此本发明硫酸盐能用作药物，尤其用于治疗或预防神经退行性疾病和其中观察 到APP代谢的机能障碍的所有疾病，包括但不限于阿尔茨海默病、淀粉样蛋白血管病、路易 体痴呆（DLB)和唐氏综合征。
[0042] 因此本发明的硫酸盐能用作药物，尤其用于治疗或预防神经退行性疾病和其中观 察到Tau蛋白磷酸化的机能障碍的所有疾病，包括但不限于Tau病变如额颞痴呆伴与染色 体17有关的帕金森病。
[0043] 因此，本发明还涉及本文定义的N-(3-(4-(3_(二异丁基氨基）丙基）哌嗪-1-基） 丙基）-IH-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐或其药学可接受的溶剂合物用于治疗和/或预 防选自以下的疾病：神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病、路易体痴呆（DLB)、肌萎缩性侧 索硬化（ALS)伴额颞痴呆、包涵体肌病伴佩吉特氏骨病和/或额颞痴呆（IBMPFD)、额颞叶 变性、突触核蛋白病（synucleopathies)、亨廷顿氏病和帕金森病、淀粉样蛋白病包括淀粉 样蛋白血管病、Tau病变包括额颞痴呆伴与染色体17有关的帕金森病、神经肌肉疾病伴蛋 白包涵体，以及发育性疾病包括唐氏综合征。优选地，疾病选自阿尔茨海默病、肌萎缩性侧 索硬化（ALS)伴额颞痴呆、包涵体肌病伴佩吉特氏骨病和/或额颞痴呆（IBMPFD)、额颞叶 变性、突触核蛋白病、亨廷顿氏病、淀粉样蛋白病包括淀粉样蛋白血管病、Tau病变包括额颞 痴呆伴与染色体17有关的帕金森病。更优选地，疾病选自阿尔茨海默病、突触核蛋白病、淀 粉样蛋白病包括淀粉样蛋白血管病、和Tau病变包括额颞痴呆伴与染色体17有关的帕金森 病。甚至更优选地，疾病选自阿尔茨海默病和Tau病变包括额颞痴呆伴与染色体17有关的 帕金森病。
[0044]换言之，本发明还提供用于治疗和/或预防选自神经退行性疾病、淀粉样蛋白病、Tau病变和发育性疾病、特别是以上列举的那些及其实施方式的方法，包括向需要其的患 者施用如本文所述的药学有效量的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基）丙基）哌嗪-1-基）丙 基）-lH-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐及其药学可接受的溶剂合物。在具体的实施方式中， 所述疾病选自阿尔茨海默病和Tau病变。
[0045] 在一个具体的实施方式中，本发明还涉及如本文定义的N- (3- (4- (3-(二异丁基 氨基）丙基）哌嗪-1-基）丙基）-IH-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐及其药学可接受的溶 剂合物在延