一种含卤光活性2-羰基-1，3-噁嗪化合物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域，涉及一种含卤光活性2-羰基-1，3-噁嗪化合物及其制 备方法与应用。
【背景技术】
[0002] 目前很多天然产物和药物分子中含有卤素，烯烃的卤化反应是一种引进卤素的重 要方法。含卤光学活性的2-羰基-1，3-噁嗪化合物既是一些药物分子的核心骨架，又可以 作为有用的中间体来合成具有光学活性的1，3_羟胺化合物。传统的合成含卤光学活性的 2-羰基-1，3-噁嗪化合物是通过合成含羟基的活性的2-羰基-1，3-噁嗪化合物进一步卤 代反应得到，反应条件苛刻，制备复杂困难。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种含卤光活性2-羰基-1，3-噁嗪化合物及其制备方法与 应用。
[0004] 本发明提供的光活性2-羰基-1，3-噁嗪化合物，其结构通式如式II所示：
[0005]
[0006] 上述式II中，R为氢基、甲基、乙基、正戊基、环己基甲基、-CH2CH 2OCH2Ph、-CH2CH2Cl、 _CH2CH2N3、-CH2CH = 012或 _CH 2CH2CH E CH ;Ts 代表对甲苯磺酰基。
[0007] 具体地，所述式II所示光活性2-羰基-1，3-噁嗪化合物选自下述任意一种：
[0008]
[0010] 上述结构式中，Ts代表对甲苯磺酰基；Et代表乙基；OBn代表苄氧基。
[0011] 本发明所提供的式II所示的光活性2-羰基-1，3-噁嗪化合物是按照包括下述步 骤的方法制备得到的：在三氟甲磺酸钪和单膦配体的作用下，将式I所示化合物与N-溴乙 酰胺或1，3-二溴-5, 5-二甲基海因进行不对称溴胺环化反应，得到含式II所示2-羰基-1， 3-噁嗪化合物的混合物。
[0012]
[0013] 上述式I中，R为氢基、甲基、乙基、正戊基、环己基甲基、-CH2CH2OCH2PK-CH 2CH2CU _CH2CH2N3、-CH2CH = 012或 _CH 2CH2CH E CH ;Ts 代表对甲苯磺酰基；
[0014] 所述式I中，R与乙烯基相连的波浪线表示为顺式或反式。
[0015] 上述方法中，所述单膦配体的结构式如式A所示：
[0016]
[0017] 所述式A中，R为叔丁基氧基、苯基、邻硝基苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、1-萘 基或甲基。
[0018] 具体为如下式A-I至式A-7所示化合物中的任意一种：
[0023] 上述方法中，三氟甲磺酸钪、单膦配体与所述式I所示化合物的摩尔比依次为1 : 1 :5-25,具体可为 1:1:10。
[0024] 所述式I所示化合物与N-溴乙酰胺或1，3-二溴-5, 5-二甲基海因的摩尔比依次 为 I :1. 0-2. 4,具体可为 1:1. 2。
[0025] 所述不对称溴胺环化反应在有机溶剂中进行。所述有机溶剂具体选自二氯甲烷、 氯仿和甲苯中的至少一种。
[0026] 所述不对称溴胺环化反应步骤中，温度为_50°C -25°C，具体可为-15°C ;时间为 12-96小时，具体可为48小时。
[0027] 为了保证反应体系的均一性，所述反应在搅拌下进行。
[0028] 所述反应优选为先将三氟甲磺酸钪与式A-4所示化合物加入有机溶剂中，于室温 如25°C下搅拌处理30min，再加入N-溴乙酰胺或1，3-二溴-5, 5-二甲基海因搅拌5min， 于-15°C下搅拌5min，再加入式I所示化合物的有机溶液，于-15°C下搅拌进行反应48h。
[0029] 上述方法还包括在反应完毕之后用有机碱淬灭反应的步骤。所述有机碱具体可为 三乙胺。
[0030] 上述方法还进一步包括如下步骤：
[0031] 将所述含有所述式II所示化合物的混合物进行柱层析分离得到所述式II所示化 合物的步骤；
[0032] 所述柱层析分离步骤中，所用层析柱的规格具体为直径12_X高16cm ;
[0033] 所用柱填料具体为200-300目的硅胶；
[0034] 装柱溶剂具体为60°C -90°C的石油醚；
[0035] 所用洗脱剂具体为由体积比为2-10 :1的二氯甲烷与石油醚组成的混合液。
[0036] 本发明的另一个目的是提供式II所示光活性2-羰基-1，3-噁嗪化合物在制备 具有光学活性的含有1，3_羟胺结构的化合物或取代的四氢呋喃化合物中的应用。其中， 所述具有光学活性的含有1，3_羟胺结构的化合物具体可为（3R，4S)-3-对甲苯磺酰胺 基-4-溴-1-己醇。具有光学活性的取代的四氢呋喃化合物具体可为（2S，3R)-3-对甲苯 磺酰胺基-2-乙基-四氢呋喃。
[0037] 本发明以不同结构的式I所示的N-对甲苯磺酰氨基甲酸高烯丙基酯和N-溴乙酰 胺或二溴二甲基海英为原料，在三氟甲磺酸钪/单膦配体作用下，有效地合成了具有光学 活性的2-羰基-1，3-噁嗪化合物。这类化合物通过进一步转化反应可以很便利的得到含有 1，3_羟胺结构的化合物及取代的四氢呋喃化合物，同时在反应中还可以引进一个溴原子， 这些官能团都可以做进一步转化，引进其他的官能团，具有很大的应用价值。本发明合成的 光活性2-羰基-1，3-噁嗪化合物的方法，原料容易合成、反应条件温和、操作简便、区域选 择性高、对映异构体过量高达>99%，产量高达72%。该光活性2-羰基-1，3-噁嗪化合物 可以通过进一步转化，合成具有光活性的1，3-羟胺类化合物以及取代的四氢呋喃化合物， 具有很大的应用价值。
【附图说明】
[0038] 图1为实施例2所得式ΙΙ-b所示化合物的单晶结构图。
[0039] 图2为实施例6所得式ΙΙ-f所示化合物的单晶结构图。
【具体实施方式】
[0040] 下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
[0041] 下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所 用的试剂、生物材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0042] 下述实施例中所用式A-I所示单膦配体是按照下述步骤制备得到的：
[0043]
[0044] 将（R，R)_ 环己二胺（5. 70g，50.0 mmol)溶于 1，4-二氧六环（110.0 mL)中，在室温 下搅拌，缓慢地滴加 BOC-酸酐（1.09g，5. Ommol)的1，4-二氧六环（35. OmL)溶液，滴加完 毕后，搅拌反应5小时。旋蒸除去溶剂，向得到的残余物中加入于水（55mL)，过滤除去不溶 物，所得滤液用二氯甲烷（3X55mL)萃取，合并有机相，水洗涤，分离有机相，无水硫酸镁干 燥，过滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物黄色固体I (I. 〇〇g，94%收率）。
[0045] 在氮气条件下，将化合物1(0. 3636g，1.70mmol)，2-二苯基膦苯甲酸（0. 5197g， L70mmol)，EDCI(0.6518g，3.40mmol)和 DMAP(0.2074g，1.70mmol)溶于二氯甲烷 (15.〇1^)，在室温下过夜，加入2~盐酸水溶液（151^)淬灭，二氯甲烷（3\151^)萃取， 合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物白色固体 A-1(0. 7136g，83% 收率）。
[0046] 结构确证结果如下：? NMR(400Hz, CDCl3) δ 7. 60-7. 54 (m, 1H)，7. 36-7. 26 (m, 12H) ,6. 95-6. 89 (m, 1H), 6. 41 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 4. 81 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 3. 72-3. 61 (m, 1H), 3. 3 9-3. 29 (m, 1H), 2. 03-1. 95 (m, 1H), I. 94-1. 85 (m, 1H), I. 74-1. 69 (m, 1H), I. 67-1. 58 (m, 1H), I. 39(s, 9H), I. 29-1. 16(m, 3H), I. 00-0· 82(m, 1H) ;13C NMR(100Hz, CDCl3) δ 169. I, 156. 8, I 41. I, 140. 8, 138. 2, 138. 04, 137. 98, 137. 9, 137. I, 136. 9, 134. 4, 134. 2, 134. I, 134. 0, 133. 9, 130. 3, 128. 73, 128. 68, 128. 6, 128. 5, 127. 51, 127. 46, 79. 6, 55. 0, 54. 2, 32. 9, 32. 3, 28. 6 ,25. I, 24. 7.
[0047] 下述实施例中所用式A-2所示单膦配体是按照下述步骤制备得到的：
[0048]
[0049] 向反应器中依次加入2-二苯基膦苯甲酸（5. 00g，16. 26mmol)，N-羟基丁二酰亚 胺（3. 74g，32. 52mmol)和 DCC(6. 71g，32. 52mmol)，然后加入二氯甲烷（80.0 mL)，于室温搅 拌12个小时，用硅藻土过滤，二氯甲烷润洗，得到滤液，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所 示产物淡黄色固体2 (5. 03g，收率77% )。
[0050] 向反应器中加入（R，R)-环己二胺（I. 55g，13. 6mmol)和二氯甲烷（30.0 mL)在室 温下搅拌，缓慢地滴加化合物2 (2. 7391g，6. 8mmol)的二氯甲烷溶液（80.0 mL)，室温下反应 过夜，加入水（80mL)，分离有机相，水相用二氯甲烷（2X80mL)萃取，无水硫酸镁干燥，过 滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物白色固体3(2. 0720g，收率76% )。
[0051] 在氮气条件下，将化合物 3(0. 1005g，0.25mmol)，苯甲酸（0.0305g，0.25mmol)， EDCI(0·0479g，0·25mmol)和DMAP(0·0153g，l·70mmol)溶于二氯甲烷（2·5mL)，在室温下 过夜，加入IN盐酸水溶液（2. 5mL)淬灭，二氯甲烷（3X5mL)萃取，合并有机相，饱和食盐 水洗涤（5mL)无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物白色固体 A-2(0. 1016g，80% 收率）。
[0052] 下述实施例中所用式A-3所示单膦配体是按照下述步骤制备得到的：
[0053]
[0054] 在氮气条件下，将化合物3 (0. 0805g，0. 20mmol)，邻硝基苯甲酸（0. 0334g， 0.20mmol)，EDCI(0.0384g，0.20mmol)和 DMAP(0.0122g，0.1 Ommol)溶于二氯甲烷（2.0mL)， 在室温下过夜，加入IN盐酸水溶液（2. OmL)淬灭，二氯甲烷（3X5mL)萃取，合并有机相，饱 和食盐水洗涤（5mL)无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物黄 色固体 A-3(0. 0626g，57% 收率）。
[0055] 结构确证结果如下：? NMR(400Hz, CDCl3) δ 7. 92 (d, J = 8· OHz, 1H)，7. 57-7. 42 (m ，4H)，7· 36-7. 28 (m，8H)，7· 24-7. 16 (m，4H)，6· 95-6. 87 (m，2H)，6· 19 (d，J = 8. 0Hz，1H)，3· 9 6-3. 82 (m，2H)，2· 38-2. 30 (m，1H)，I. 88-1. 79 (m，1H)，I. 79-1. 70 (m，2H)，I. 37-1. 24 (m，3H)， 1.18-1.08(m，lH);13CNMR(100Hz，CDCl3)Sl70.0，166.8，146.8，140.7，140.5，137.8，137· 63, 137. 56, 137. 5, 137. 0, 136. 7, 134. 4, 134. I, 134. 0, 133. 9, 133. 8, 133. 5, 133. I, 130. 5, I 30. 2, 128. 91, 128. 87, 128. 73, 128. 66, 127. 7, 127. 6, 124. 4, 55. 6, 53. I, 32. I, 32. 0, 25. 0, 2 4. 6.
[0056] 下述实施例中所用式A-4所示单膦配体是按照下述步骤制备得到的：
[0057]
[0058] 在氮气条件下，将化合物3(0. 1005g，0. 25mmol)，对硝基苯甲酸（0. 0418g， 0· 25mmol)，EDCI (0· 0479g，0. 25mmol)和 DMAP(0. 0153g，I. 70mmol)溶于二氯甲烷（2. 5mL)， 在室温下过夜，加入IN盐酸水溶液（2. 5mL)淬灭，二氯甲烷（3X5mL)萃取，合并有机相，饱 和食盐水洗涤（5mL)无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物黄 色固体 A-4(0. 1145g，83% 收率）。
[0059] 结构确证结果如下,H NMR (400Hz，CDCl3) δ 8. 09 (d，J = 8. 8Hz，2H)，7. 93 (d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 67 (d，J = 6. 8Hz，1H)，7. 47-7. 40 (m，1H)，7.