呈无定形形式的达沙替尼的盐的制作方法
【专利说明】呈无定形形式的达沙替尼的盐
[0001] 达沙替尼（Dasatinib,还称为BMS-354825)公开在国际公开专利00/62778和美 国专利6,596,746中。达沙替尼（化学名称为^(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[4-(2-羟 基乙基）-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺）由如下结构表示：
[0003] 达沙替尼是由Bristol-Myers Squibb生产且以商品名Sprycei? (其包含达 沙替尼一水合物作为活性成分）销售的药物。达沙替尼是经许可在伊马替尼治疗后用于 患有慢性髓细胞白血病（CML)的病人以及患有费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病 (Ph+ALL)的病人的口服双重BCR/ABL和Src家族酪氨酸激酶抑制剂。
[0004] 本发明主要涉及一种达沙替尼的盐，其中所述盐呈无定形形式。本发明的无定形 达沙替尼盐在标准条件（300K，大气压）下是固体；其通常由可药用酸性有机化合物如羧酸 或磺酸的酰胺形成，且通常不需要存在其他物质如tecton或配位剂来稳定所述无定形形 式和/或防止结晶。优选地，所述盐为选自达沙替尼烟酸盐、达沙替尼戊二酸盐和达沙替尼 糖精盐（saccharinate)的盐。
[0005] 本发明进一步涉及包含所述盐的药物组合物。此外，本发明还涉及制备所述盐的 方法。本发明还涉及使用所述盐或药物组合物治疗疾病的若干方面。本发明的进一步的细 节以及其他方面将在下文描述。
[0006] 已知达沙替尼以近60种固态形式存在：一水合物、四种无水和非溶剂化形式， 其描述于 US7491725B2、US2006/0004067A1、US7973045B2 和 W02010/067374 中，且在其 中称为形式N-6、T1H1-7、B和I。其他形式（例如52种溶剂化物）由W02007/035874、 US2006/0004067A、W02009/053854A2、US8067423B、W02010/062715 和 CN102030745 已知。 特别地，专利申请W02010/062715包括溶剂异山梨醇二甲醚、N，Ν' -二甲基亚乙基脲和 Ν，Ν' -二甲基-Ν，Ν' -亚丙基脲。异山梨醇二甲醚用于化妆品和药物配制剂中。
[0007] -些呈晶体形式的达沙替尼盐，如达沙替尼盐酸盐已描述于W02007/035874中。
[0008] W02010/081443提出了酪氨酸激酶抑制剂与tectone如藻酸、果胶或β-葡聚 糖的某些配合物，其可包含呈盐形式的酪氨酸激酶抑制剂。2009年2月1日的Research Disclosure 538在第127页描述了获得活性成分的无定形形式的一般方法。
[0009] 可药用化合物的新形式的发现提供了改善药物产品的性能谱的机会。其拓宽了配 制剂科学家可用于设计具有改善特性的新药物剂型的材料储备池。药物活性成分如达沙替 尼的一个最重要的特性是生物利用率，这通常由水溶性决定。
[0010] 由于达沙替尼一水合物的水溶性极差，达沙替尼的现有固体形式仍存在改善物 理和生物学特性的空间。持续需要提供N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[4-(2-羟基乙 基）-1_哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺的其他有利的固体形式。另 一目的是提供达沙替尼的固体形式以优化生产、配制、稳定性和生物学效率。优选地，所述 新固体形式应显示出就溶解性、其多晶型形貌的较低复杂度，特别是降低的溶剂化物形成 倾向，和/或改善的过滤、干燥和结晶行为而言的优点。
[0011] 发明简沭:
[0012] 本发明提供了迄今为止尚未描述的呈无定形形式的达沙替尼盐，即分别基本上不 含达沙替尼晶体形式或者完全不含达沙替尼晶体形式的达沙替尼的固体盐。因此，本发明 的无定形盐通常形成主要由式1化合物的阳离子（通常为达沙替尼的质子化形式）和第二 组分构成，所述第二组分通常选自可药用酸性有机化合物，例如羧酸，或磺酸的酰胺（通常 呈其去质子化的阴离子形式）。在本发明的无定形盐中包含任何其他组分的情况下（因此 在包含它的无定形相中），其质量通常小于本发明无定形盐的质量；优选地，该类其他组分 (例如水）的总质量不超过包含本发明无定形盐的无定形相的总质量的20重量％。
[0013] 优选地，该类盐包含式1化合物（INN :达沙替尼）的阳离子：
[0015] 和选自戊二酸、烟酸和糖精的第二化合物的阴离子。
[0016] 本文还描述了包含这些烟的新型药物组合物和该类盐的生产方法以及使用所述 盐或组合物来治疗疾病的方面。
[0017] 所述盐优选选自达沙替尼烟酸盐、达沙替尼戊二酸盐和达沙替尼糖精盐，其中特 别优选地，式1化合物的阳离子与相应抗衡离子的摩尔比为0. 5-2. 0,优选为约1-1。
[0018] 本发明的新固体形式就改善的溶解性、高玻璃化转变温度、良好的储存稳定性而 目是尤其有利的。
[0019] 本发明的详细描沭:
[0020] 本发明涉及一种呈无定形形式的达沙替尼盐，其中优选不存在晶态，其通常用可 药用酸性有机化合物如可药用羧酸或可药用磺酸的酰胺形成。因此，本发明的盐主要由达 沙替尼阳离子和第二组分的阴离子组成，所述第二组分优选选自可药用羧酸，和可药用磺 酸的酰胺。即，本文所述的盐基本上不含达沙替尼的晶体形式，或者分别地，完全不含任何 晶态达沙替尼。
[0021] 其优选包含小于5重量％，优选小于3重量％，优选小于2重量％，优选小于1重 量％，优选小于0. 5重量％，优选小于0. 1重量％的晶体形式。
[0022] 本发明无定形盐中所含的酸性有机化合物通常选自羧酸，和磺酸的酰胺，优选选 自在通常条件（300K，大气压）下为固体的该组物质。优选地，所述盐为选自达沙替尼烟酸 盐、达沙替尼戊二酸盐和达沙替尼糖精盐的盐。
[0023] 优选地，本发明的盐包含如下或者由其组成：
[0024] 式1化合物（INN :达沙替尼）的阳离子
[0026] 和选自戊二酸、烟酸和糖精的第二化合物的阴离子。
[0027] -般而言，本发明的无定形盐基本上不含tecton或配位剂，如寡糖或多糖、藻酸、 果胶、β -葡聚糖。术语"基本上不含tecton或配位剂"意指其通常包含小于3重量％，优 选小于2重量％，更优选小于1重量％，最优选小于0.5重量％，最特别地小于0. 1重量％ 的任何tecton或配位剂。
[0028] 优选地，本发明盐的特征在于达沙替尼与相应有机酸（即戊二酸、烟酸或糖精）的 摩尔比为0. 5-2. 0,优选为约1:1。
[0029] 如上所述，本发明的无定形盐和因此由其形成的无定形固体主要由式1化合物的 阳离子（通常为达沙替尼的质子化形式）和第二组分（下文也称为盐形成剂）构成，所述 第二组分通常选自可药用酸性有机化合物如羧酸，或磺酸的酰胺（通常呈其去质子化阴离 子形式）。此处，术语"主要由…构成"是指至少80重量％，优选至少90重量％，更优选至 少95重量％，最优选至少99重量％的式1化合物及其盐形成剂的含量。
[0030] 在优选的实施方案中，本发明的盐是水溶性的，其中盐在25°C下在水中的溶解度 大于0.0 lmg盐/ml 7义，优选大于0.1 mg盐/ml 7义，特别是大于1.0 mg盐/ml 7义，其中测量优 选在搅拌2小时和分别平衡后进行。
[0031] 在另一优选的实施方案中，本发明的盐在环境条件下，优选在25°C和IOOkPa下， 在密闭玻璃瓶中储存8个月或更长，优选10个月或更长，特别是11个月后，基本上不含晶 体形式的达沙替尼。其优选包含小于5重量％，优选小于3重量％，优选小于2重量％，优 选小于1重量％，优选小于0. 5重量％，优选小于0. 1重量％的晶体形式。进一步优选地， 其完全不含任何晶态达沙替尼。
[0032] 优选地，晶态物质的存在或分别地不存在通过使用X射线粉末衍射（XRD)测定。
[0033] 令人惊讶地，本发明的盐具有高玻璃化转变温度，通