. 5小时。使用无水氮气流在60°C下蒸发溶剂约2. 5小时，将干燥的样品 在60°C下保持1小时。将样品冷却并在室温下储存过夜。H-NMR光谱法表明，达沙替尼：戊 二酸的摩尔比为约1:1。进一步借助粉末X射线衍射对所述固体材料进行表征。所得PXRD 图谱示于图2中（参见上部迹线），其显示出尖锐的峰。PXRD图谱的峰位置列在表2中。
[0117] 表2 :达沙替尼戊二酸盐的2 Θ角、d间距和定性的相对强度
[0120] vs =极强，s =强，m =中等，w =弱
[0121] 实施例2:制备无定形达沙替尼戊二酸盐
[0122] 将92mg对比实施例2的样品晶态达沙替尼戊二酸盐悬浮于0. 8mL水中，超声1分 钟，并在室温下搅拌2. 5小时。使用无水氮气流在室温下蒸发水1天。向所得的玻璃状材 料中添加〇. ImL水。将样品超声1分钟，并在室温下搅拌18小时。将粘性块体在室温下使 用无水氮气流干燥1天，获得无定形材料（参见图2,底部迹线）。
[0123] 将实施例2的无定形达沙替尼戊二酸盐样品在室温下储存11个月。在储存11个 月后，粉末X射线衍射显示在所述无定形样品中不存在晶体材料。在室温下储存24个月后， 相同系列的另一样品的PXRD研究显示出相同的结果。
[0124] 对比实施例3:制备晶杰汰沙替尼烟酸盐
[0125] 在60°C下，将127mg达沙替尼（一水合物形式）和31mg烟酸溶于IOmL甲醇中，并 在60°C下搅拌0. 5小时。使用无水氮气流在60°C下蒸发溶剂约2. 5小时，将干燥的样品在 60°C下保持1小时。将样品冷却并在室温下储存过夜。H-NMR光谱法表明，达沙替尼：烟酸 的摩尔比为1:1。进一步借助粉末X射线衍射对所述固体材料进行表征。所得PXRD图谱示 于图3的上部迹线中，其显示出尖锐的峰。PXRD图谱的峰位置列在表3中。
[0126] 表3 :达沙替尼烟酸盐的2 Θ角、d间距和定性的相对强度
[0129] vs =极强，s =强，m =中等，w =弱
[0130] 实施例3:制备无宙形汰沙替尼烟酸盐
[0131] 将105mg对比实施例3的样品晶态达沙替尼烟酸盐悬浮于0. 8mL水中，超声1分 钟，并在室温下搅拌2. 5小时。使用无水氮气流在室温下蒸发水1天。向所得的玻璃状材 料中添加〇. ImL水。将样品超声1分钟，并在室温下搅拌18小时。将产物在室温下使用无 水氮气流干燥1天，获得无定形材料（参见图3,底部迹线）。
[0132] 将实施例3的无定形达沙替尼烟酸盐样品在室温下储存11个月。在储存11个月 后，粉末X射线衍射显示在所述无定形样品中不存在晶体材料。
[0133] 实施例4:制备无定形达沙替尼糖精盐
[0134] 将2. 535g达沙替尼（一水合物形式）和0· 921g糖精置于22mL Supelco小瓶中， 悬浮在IOmL乙醇/水I: lv/v中，超声1分钟，并在室温下搅拌15分钟。然后，在室温下在 约5分钟内将稍显浑浊的溶液添加至SOmL水中，同时用磁力搅拌器剧烈搅拌。形成白色悬 浮液。用IOmL乙醇/水I: lv/v洗涤所述Supelco小瓶，并将洗涤流体添加至所述白色悬 浮液中。将所述悬浮液在室温下搅拌2分钟，转移至IL玻璃烧瓶中。将所述烧瓶旋转，同 时在干冰/2-丙醇的混合物中冷冻所述悬浮液，从而制得冷冻材料的薄膜。将所述材料冷 冻干燥过夜（约0. 4毫巴的真空）。将样品在室温/约30毫巴下干燥15分钟，在1小时 内逐步加热至60°C，在60°C/约30毫巴下干燥30分钟。产率：1.689g。借助H-NMR光谱 法、DSC和粉末X射线衍射表征所述材料。H-NMR光谱法表明，达沙替尼：糖精的摩尔比为 1:1。粉末X射线衍射显示，所述材料为无定形的。差示扫描量热法显示，在约113°C附近存 在一个小台阶，这可归因于玻璃化转变，这是无定形材料的特性。玻璃化转变处的ACp为 约〇. 6J/g/K，且未发现具有熔融焓的熔点。 附图简介：
[0135] 图1 :无定形和晶态达沙替尼糖精盐的PXRD图谱
[0136] 图2 :无定形和晶态达沙替尼戊二酸盐的PXRD图谱
[0137] 图3 :无定形和晶态达沙替尼烟酸盐的PXRD图谱。
【主权项】
1. 达沙替尼的盐，其中所述盐呈无定形形式，优选不存在结晶状态。2. 根据权利要求1的盐，其中所述盐为选自达沙替尼糖精盐、达沙替尼戊二酸盐和达 沙替尼烟酸盐的盐。3. 根据权利要求2的盐，其中所述盐包含： 式1化合物的阳离子，其也称为达沙替尼：和选自糖精、戊二酸和烟酸的第二化合物的阴离子。4. 根据权利要求1、2或3的盐，其中达沙替尼与有机酸的摩尔比为0. 5:2. 0,优选为约 1:1。5. 根据前述权利要求中任一项的盐，其基本上不含tecton或配位剂如寡糖或多糖、藻 酸、果胶、0 -葡聚糖，尤其是包含小于3重量％的tecton或配位剂如寡糖或多糖、藻酸、果 胶、0-葡聚糖。6. 根据前述权利要求中任一项的盐，其中所述盐是水溶性的，优选地，其中所述盐在 25°C下在水中在平衡2小时后的溶解度大于0.Olmg盐/ml水，优选大于0.Img盐/ml水， 特别是大于1.Omg盐/ml水。7. 根据前述权利要求中任一项的盐，其中所述盐在环境条件下在密闭玻璃小瓶中储存 8个月或更长，优选10个月或更长，特别是11个月后，基本上不含达沙替尼的晶体形式，优 选不含任何晶态达沙替尼。8. 根据前述权利要求中任一项，特别是根据权利要求7的盐，其中晶体材料的存在或 不存在分别通过使用X射线粉末衍射狂RD)确定。9. 根据前述权利要求中任一项的盐，其中所述盐具有5(TC或更高，优选7(TC或更高， 尤其是超过80°C的玻璃化转变溫度。10. 根据权利要求9的盐，其中玻璃化转变溫度通过差示扫描量热法测定。11. 药物组合物，其包含作为活性成分的根据前述权利要求中任一项的盐，和优选地， 进一步包含一种、两种、=种或更多种可药用载体和/或稀释剂和/或其他成分。12. 根据权利要求11的药物组合物，其中所述组合物中的无定形达沙替尼盐的总量为 0.l-300mg，优选为1. 0-250mg，特别为5. 0-200mg，且其中所述组合物优选不含呈晶体形式 的达沙替尼。13. 根据权利要求1-10中任一项的盐或者根据权利要求11-12中任一项的盐，其用作 药剂，优选用于治疗癌症，特别是慢性髓细胞白血病（CML)和/或费城染色体阳性急性淋己 细胞性白血病（Ph+A化）。14. 一种获得根据权利要求1-10中任一项，特别是根据权利要求2-10中任一项的盐的 方法，包括如下步骤： a) 提供处于合适溶剂或溶剂混合物中的式1化合物（INN:达沙替尼）：b) 向步骤a)的混合物中添加戊二酸或烟酸或者尤其是糖精； C)任选将步骤b)的组合物与反溶剂如水混合和/或任选浓缩步骤b)的组合物；d)任选蒸发至干。15.根据权利要求14的方法，其中所述溶剂或溶剂混合物选自水，醇醇如甲醇或乙醇， 及其混合物，且将在步骤b)中获得的混合物加热至30-90°C，尤其是50-90°C的溫度，或者 保持在所述溫度范围内。
【专利摘要】本发明主要涉及达沙替尼的盐，其中所述盐呈无定形形式。本文所述的盐优选包含式1化合物的阳离子和选自戊二酸、烟酸和糖精的第二化合物的阴离子。本发明进一步涉及包含该类盐的药物组合物。此外，本发明涉及制备所述盐的方法。本发明还涉及使用所述盐或药物组合物治疗疾病的若干方面。
【IPC分类】C07D417/12
【公开号】CN105377842
【申请号】CN201480040267
【发明人】A·哈夫纳, F·布拉特尔, M·茨拉戈维茨, B·西本哈尔, T·基奥多, T·欣特曼, B·萨尔瓦多, M·沃森
【申请人】巴斯夫欧洲公司
【公开日】2016年3月2日
【申请日】2014年7月22日
【公告号】CA2917209A1, EP3024831A2, US20160168142, WO2015011119A2, WO2015011119A3