以方便地以单位剂量的形式提供,且可通过药 学领域公知的任何方法制备。
[0072] 当然,胶囊剂包含处于胶囊内的固体组合物,所述胶囊可由明胶或其他常规包封 材料制成。片剂和粉末可被涂覆。片剂和粉末可用包囊涂料涂覆。包囊涂覆的粉末形式可 具有涂层,所述涂层包含邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙 烯醇邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、苯乙烯和马来酸的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯 酸甲酯的共聚物等材料,需要的话,它们可与合适的增塑剂和/或增量剂一起使用。涂覆的 片剂可具有位于该片剂表面上的涂层,或者可为包含具有包囊涂层的粉末或颗粒的片剂。
[0073] 本发明的盐及其配制剂或者包含其的组合物还可分别与有效治疗给定病症和/ 或提供联合治疗的其他治疗剂组合给药。
[0074] 本发明的盐和本发明的药物组合物可用于有效治疗与需要抑制BCR/ABL和Src家 族酪氨酸激酶有关的障碍。本发明的盐和相应的药物组合物可用于治疗慢性髓细胞白血病 以及晚期前列腺癌。
[0075] 本发明的盐和本发明的药物组合物还可用于在哺乳动物中产生Abl酪氨酸激酶 抑制效果的治疗方法,包括向需要该治疗的哺乳动物给药。
[0076] 本发明的盐可以以单一组分或者与其他固体形式的混合物形式使用。
[0077] 鉴于上述内容,本发明还涉及本发明的盐和本发明的药物组合物,其用作药剂,优 选用于治疗癌症,特别是慢性髓细胞白血病(CML)和/或费城染色体阳性急性淋巴细胞性 白血病(Ph+ALL)。
[0078] 下文将借助所选的用于阐述本发明的实施例更紧密地描述本发明。
[0079] 在下文中,当提及时,室温描述了 22-25Γ的温度,且百分比以重量百分比给出,除 非另有说明。
[0080] 缩写:
[0081] DSC 差示扫描量热法
[0082] DMSO 二甲亚砜
[0083] DMF 二甲基甲酰胺
[0084] NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
[0085] HPLC 高压液相色谱法
[0086] NMR 核磁共振
[0087] TG-FTIR与傅立叶变换红外光谱法联用的热重量分析法
[0088] r. h. 相对湿度(空气,除非另有说明)
[0089] TGA 热重量分析法
[0090] v/v 体积/体积
[0091] wt. % 重量 %
[0092] PXRD 粉末X射线衍射
[0093] 仪器:
[0094] 粉末X射线衍射:
[0095] 所述测量使用Bruker D8Advance粉末X射线衍射仪使用Cu K α福射以 Bragg-Brentano反射几何学进行。一般而言,2 Θ在±0. 1-0. 2°误差范围内是精确的。对 于相同晶型的不同样品而言,由于晶体的不同优先取向,相对峰强度可显著变化。样品在除 施加轻微压力以获得扁平表面之外无任何特殊处理下制备。通常使用深度为0. lmm、0. 5mm 或1.0 mm的硅单晶样品保持架。管电压和电流分别为40kV和40mA。所述X射线粉末衍射 仪装备有LynxEye检测器。使用具有3°窗口的可变微小发散。步进尺寸为0.02° 2 Θ,步 进时间为37秒。在测量期间,将样品以0. 5rps旋转。
[0096] 与红外光谱法联用的热重量分析法(TG-FTIR):
[0097] 与FT红外光谱法联用的热重量分析法是公知的方法,其允许监测给定样品在加 热时的重量损失,同时通过红外光谱法鉴别挥发性物质。因此,TG-FTIR是一种鉴别溶剂化 物或水合物的合适方法。
[0098] TG-FTIR 在与 Bruker FT-IR Spectrometer Vector 22 或 IFS 28 联用的 Netzsch Thermo-Microbalance TG 209上进行。所述测量使用具有微针孔的错干锅在氮气气氛下以 10°C /分钟的加热速率在25-250°C范围内进行。
[0099] 1H-NMR :
[0100] 1H-NMR光谱在Bruker DPX 300光谱仪上记录。溶剂:氘化的DMS0。差示扫描量 热法:
[0101] DSC使用TA Instruments DSC Q2000利用密封的金样品盘进行。加热速率为 KTC/分钟。在将样品盘封闭于氮气下之前,将样品在氮气下干燥。溶解度测量:
[0102] 溶解度测量在纯水中在25±2°C下进行。制备具有处于0. 5mL水中的约IOmg盐的 悬浮液,并平衡2小时,然后滤出溶液相,并借助HPLC测试。HPLC :
[0103] HPLC在装备有UV-vis检测单元的Agilent 1100HPLC色谱仪上进行。该方法由 Mhaske,D.V.和 Dhaneshwar,S. R 描述于 Chromatographia 2007,66 (1/2),95-102 中。所用 的柱类型为Waters XTerra MS C18, 250X4. 6mm,5 μ m(FK-CC14)。上文所述的方法是一种 恒溶剂方法,其使用比例为55/45的含水乙酸铵/乙酸和乙醇。所用的流动速率为1.0 mL/ 分钟,注射体积为20微升,检测波长为321nm。
[0104] 溶剂:对所有实验,使用标准等级的溶剂。 实施例:
[0105] 对比实施例1:制备晶杰达沙替尼糖精盐(水合物)
[0106] 将126mg达沙替尼(一水合物形式)和46mg糖精悬浮于5mL水中。将所述悬浮液 加热至70°C,并在70°C下搅拌45分钟。将所述混合物冷却至室温,并在室温下搅拌6天。 在实验期间,每天将所述混合物在常规超声浴中超声约1分钟。在搅拌6天后,将所得悬浮 液过滤并在室温下风干。在室温下干燥后,通过粉末X射线衍射表征所得的固体产物,获得 了类似于图1所示的PXRD图谱(参见上部迹线),其显示了位于表1所给位置处的峰。将 产物在约60°C /30毫巴下进一步干燥1小时,并进行H-NMR光谱分析、TG-FTIR和粉末X射 线衍射。H-NMR表明达沙替尼:糖精的摩尔比为1: 1,获得了图1所示的PXRD图谱,其显示 了位于表1所给位置处的峰。TG-FTIR表明,质量损失为约2. 3%,这可归因于水的损失,因 此可推断所述固体材料是晶态的一水合物。
[0107] 表1 :达沙替尼糖精盐一水合物的2 Θ角、d间距和定性的相对强度
[0110] VS =极强,s =强,m =中等,w =弱
[0111] 实施例1:制备无定形达沙替尼糖精盐
[0112] 在60°C下,将126. 9mg达沙替尼(一水合物形式)和45. 9mg糖精溶于IOmL甲醇 中,并在60°C下搅拌0. 5小时。使用无水氮气流在60°C下蒸发溶剂约1. 5小时,将干燥的 样品在60°C下保持1小时。将样品冷却并在室温下储存过夜,并再次在50°C /约30毫巴 下干燥17小时。获得约150mg固体材料,借助H-NMR光谱法、DSC和粉末X射线衍射对其 进行表征。H-NMR光谱法表明,达沙替尼:糖精的摩尔比为1:1。如图1底部迹线所示的粉 末X射线衍射图谱并未显示出任何尖锐的反射。差示扫描量热法显示,在130°C附近存在 一个小台阶,这可归因于玻璃化转变,这是无定形材料的特性。玻璃化转变处的ACp为约 0. 4J/g/K,且未发现具有熔融焓的熔点。
[0113] 在25°C下平衡2小时后,在发现为4. 6的所得pH值下测得水溶解度为I. 33mg/mL。
[0114] 将实施例1的无定形达沙替尼糖精盐在室温下在密闭玻璃小瓶中储存11个月。在 储存11个月后,粉末X射线衍射显示在所述无定形样品中不存在晶体材料。在室温下储存 24个月后,相同系列的另一样品的PXRD研究显示出相同的结果。
[0115] 对比实施例2:制备晶杰汰沙替尼戊二酸盐
[0116] 在60°C下,将127mg达沙替尼(一水合物形式)和34mg戊二酸溶于IOmL甲醇中, 并在60°C下搅拌0