针对甲状腺癌的抗肿瘤剂的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是基于申请日为2007年5月17日，优先权日为2006年5月18日，申请号 为200780017371. 9 (PCT/JP2007/060560)，发明名称为"针对甲状腺癌的抗肿瘤剂"的专利 申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及含有抑制RET激酶活性的物质（以下也称"RET激酶抑制物质"）的、 针对下述疾病的治疗剂、治疗方法、RET激酶抑制物质在所述治疗剂的制造中的用途以及 用于所述治疗剂的RET激酶抑制物质，所述疾病为选自下组中的至少一种：多发性内分泌 肿瘤症ΠΑ型（multiple endocrine neoplasia，type IIA)、多发性内分泌肿瘤症IIB型 (multiple endocrine neoplasia，type IIB)、家族性甲状腺髓样癌（familial medullary thyroid carcinoma)、甲状腺乳头癌（papillary thyroid carcinoma)、散发性甲状腺髓样 癌（sporadic medullary thyroid carcinoma)、希尔施普龙病（Hirschsprung disease)、 嗜络细胞瘤（Pheochromocytoma)、甲状旁腺增生（parathyroid hyperplasia)以及胃肠道 (消化管）粘膜神经瘤（mucosal neuromas of the gastrointestinal tract) 〇
[0003] 此外，本发明涉及含有RET激酶抑制物质的、针对甲状腺癌（thyroid carcinoma) 的治疗剂、治疗方法、RET激酶抑制物质在所述治疗剂的制造中的用途以及用于所述治疗剂 的RET激酶抑制物质。
[0004] 而且，本发明涉及：用于施用于包含突变型RET表达细胞的生物体的、含有RET激 酶抑制物质的药物组合物、以对包含突变型RET表达细胞的生物体进行给药为特征的疾病 治疗方法、RET激酶抑制物质在所述药物组合物的制造中的用途以及用于所述药物组合物 的RET激酶抑制物质。
[0005] 此外，本发明涉及RET激酶抑制剂。
[0006] 而且，本发明涉及：以细胞中有无 RET突变为指标来预测RET激酶抑制物质对于患 者的效果的方法。
【背景技术】
[0007] RET是一种受体酪氨酸激酶，是传递细胞增殖、分化信号的细胞表面分子。
[0008] 已知RET的突变与多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族 性甲状腺髓样癌、散发性甲状腺髓样癌、甲状腺乳头癌、希尔施普龙病等疾病相关 (1'2)。而 且，提示RET激酶抑制物质可以成为针对所述疾病的有用治疗剂(1' 2)。
[0009] 在93%至98%的多发性内分泌肿瘤症IIA型患者中，确认了 RET密码子609、611、 618、620、634这5个半胱氨酸残基中的一个有突变。而且，确认RET密码子634的突变是最 多的(3' 4)。
[0010] 另一方面，在95%的多发性内分泌肿瘤症IIB型患者中，确认了 RET密码子M918T 的突变（密码子918的甲硫氨酸突变为酪氨酸）(4)。
[0011] 此外，在许多家族性甲状腺髓样癌患者中，确认了 RET密码子609、611、618、620、 634、768、790、791、804、891 的一个有突变（4)。
[0012] 已知这些点突变均引起配体非依赖性的RET的恒常活性化(3、4)。
[0013] 这里，多发性内分泌肿瘤症IIA型是以甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤以及甲状旁腺 增生为特征的综合征。另一方面，多发性内分泌肿瘤症IIB型是伴有甲状腺髓样癌、嗜铬细 胞瘤、胃肠道粘膜神经瘤症状的综合征。此外，家族性甲状腺髓样癌是以甲状腺髓样癌为主 要症状的综合征 (5)。
[0014] 此外，在约40%的散发性甲状腺髓样癌患者中，确认了 RET的体细胞点突变，这些 突变基本上都发生在密码子918(6)。
[0015] 而且，在甲状腺乳头癌中，确认了因染色体倒位（chromosomal inversions)或染 色体易位（chromosomal translocation)引起的RET基因与其它基因的融合基因，即RET 基因的重排（再構築，rearrengement)。而且，已知：由于RET基因的重排而生成的融合蛋 白质引起配体非依赖性二聚化以及RET的恒常活性化 (7)。
[0016] 希尔施普龙病（Hirschsprung disease)是起因于大肠神经丛异常的、以新生儿肠 扩张和顽固性便秘为特征的疾病。已知RET的突变是希尔施普龙病的原因之一 (8)。
[0017] 有报道称：RET的突变在NIH3T3细胞中引起贴壁非依赖性增殖以及致肿瘤性(2)。
[0018] 此外，有报道称：RET激酶抑制物质ZD6474抑制突变型RET转化的NIH3T3细胞中 的贴壁非依赖性增殖，抑制了给裸鼠注入该细胞后的肿瘤形成 (2)。
[0019] 而且，有报道称：在人甲状腺髓样癌细胞株（TT)皮下移植模型中，RET激酶抑制物 质BAY 43-9006使肿瘤减小（9)。
[0020] 这提示：RET激酶抑制物质针对突变型RET表达细胞引起细胞增殖抑制，显示出针 对含有所述细胞的肿瘤的抗肿瘤效果。此外，可以认为RET激酶抑制物质对于归因于RET 突变的疾病是有效的。
[0021] gp，可以认为：RET激酶抑制物质对于多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌 肿瘤症IIB型、家族性甲状腺髓样癌、甲状腺乳头癌、散发性甲状腺髓样癌、希尔施普龙病、 嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生以及胃肠道粘膜神经瘤和甲状腺癌是有效的。
[0022] 这里，作为血管新生抑制物质，已知4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基）氨基苯氧 基）-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉及其类似化合物 （1CH12)。然而，关于4- (3-氯-4-(环丙基氨 基羰基）氨基苯氧基）-7_甲氧基-6-氨甲酰喹啉及其类似化合物具有RET激酶抑制活性 则没有任何报道。
[0023] 参考文献
[0024] (I) Oncogene，19, 5590-5597, 2000.
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[0029] (6)Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，89,5823-5827,2004.
[0030] (7) Endocrinology，145, 5448-5451，2004.
[0031] (8)Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，102,8949-8954,2005.
[0032] (9)Journal of the National Cancer Institute，98,326-334,2006.
[0033] (10)国际公开第02/32872号小册子
[0034] (11)国际公开第2004/080462号小册子
[0035] (12)国际公开第2005/063713号小册子
【发明内容】
[0036] 鉴于上述情况，本发明所要解决的问题是：提供针对选自多发性内分泌肿瘤症 IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性甲状腺髓样癌、甲状腺乳头癌、散发性甲状腺髓 样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生和胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病、 以及甲状腺癌的治疗剂和治疗方法，并且提供针对含有表达突变型RET的细胞的生物体发 挥更好效果的药物组合物和治疗方法。而且，本发明所要解决的另一个问题是：提供RET激 酶抑制剂。此外，本发明所要解决的另一个问题是：提供预测4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰 基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉及其类似化合物的效果的方法。
[0037] 本发明人等为解决上述问题进行了创造性研宄，结果发现：4-(3-氯-4-(环丙 基氨基羰基）氨基苯氧基）-7_甲氧基-6-氨甲酰喹啉具有RET激酶抑制活性。而且，还 发现：4_ (3-氯-4-(环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉及其类似 化合物针对选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性甲状腺 髓样癌、甲状腺乳头癌、散发性甲状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生 和胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病、以及甲状腺癌发挥更好的效果。此外，还发现： 4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉及其类似化合物 针对含有突变型RET表达细胞的生物体发挥更好的效果。而且，还发现：4-(3-氯-4-(环 丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7_甲氧基-6-氨甲酰喹啉及其类似化合物的效果可以通过 以细胞中有无 RET突变为指标来预测。
[0038] 即，本发明涉及以下内容。
[0039] (1)含有RET激酶抑制物质、且针对选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分 泌肿瘤症IIB型、家族性甲状腺髓样癌、甲状腺乳头癌、散发性甲状腺髓样癌、希尔施普龙 病、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病的治疗剂。
[0040] (2)含有RET激酶抑制物质且针对甲状腺癌的治疗剂。
[0041] (3)用于施用于包含突变型RET表达细胞的生物体的、且含有RET激酶抑制物质的 药物组合物。
[0042] (4)以对患者施用有效量的RET激酶抑制物质为特征的、选自多发性内分泌肿瘤 症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性甲状腺髓样癌、甲状腺乳头癌、散发性甲状腺 髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病 的治疗方法。
[0043] (5)以对患者施用有效量的RET激酶抑制物质为特征的甲状腺癌的治疗方法。
[0044] (6)以对包含突变型RET表达细胞的生物体施用有效量的RET激酶抑制物质为特 征的疾病治疗方法。
[0045] (7) RET激酶抑制物质在针对选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤 症IIB型、家族性甲状腺髓样癌、甲状腺乳头癌、散发性甲状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬 细胞瘤、甲状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病的治疗剂的制造中的用途。
[0046] (8) RET激酶抑制物质在针对甲状腺癌的治疗剂的制造中的用途。
[0047] (9) RET激酶抑制物质在用于施用于包含突变型RET表达细胞的生物体的、且含有 RET激酶抑制物质的药物组合物的制造中的用途。
[0048] (10)用于针对选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族 性甲状腺髓样癌、甲状腺乳头癌、散发性甲状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、甲状旁 腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病的治疗剂的RET激酶抑制物质。
[0049] (11)用于针对甲状腺癌的治疗剂的RET激酶抑制物质。
[0050] (12)用于下述药物组合物的RET激酶抑制物质，所述药物组合物用于施用于包含 突变型RET表达细胞的生物体且含有RET激酶抑制物质。
[0051] (13)以细胞中有无 RET突变为指标来预测患者是否对RET激酶抑制物质高敏感性 的方法。
[0052] (14)对细胞对于RET激酶抑制物质的敏感性进行分析的方法，该方法包括测定细 胞中有无 RET突变。
[0053] (15)选择对于RET激酶抑制物质显示高敏感性的细胞的方法，该方法包括测定细 胞中有无 RET突变。
[0054] (16)选择对于RET激酶抑制物质显示高敏感性的患者的方法，该方法包括测定细 胞中有无 RET突变。
[0055] (17)通过测定细胞中有无 RET突变来分析对于RET激酶抑制物质的敏感性，并根 据所得结果对患者进行分类的方法。
[0056] (18)选择作为RET激酶抑制物质的施用对象的患者的方法，该方法包括测定细胞 中有无 RET突变，并根据所得测定结果来选择具有突变型RET表达细胞的患者。
[0057] (19)预测RET激酶抑制物质对患者的治疗效果的方法，该方法包括测定细胞中有 无 RET突变。
[0058] (20)测定患者来源的细胞中有无 RET突变的方法，该方法用于预测该患者对于 RET激酶抑制物质的敏感性程度；其中，
[0059] 所述RET激酶抑制物质可以列举出用下面的通式⑴表示的化合物、或该化合物 的药理学可接受的盐、或者以上两者的溶剂合物：
【主权项】
1. 一种治疗剂，该治疗剂含有RET激酶抑制物质、且针对选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性甲状腺髓样癌、甲状腺乳头癌、散发性甲状腺髓样 癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生和胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病；其 中， 所述RET激酶抑制物质为用下面的通式（I)表示的化合物、或该化合物的药理学可接 受的盐、或者它们的溶剂合物： 通式（I) 通式（I)中，
R1为用式-V1^2-V3表示的基团；该式中，V1为任选具有取代基的CH亚烷基；V2 为单键、氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基或磺酰基，或者为用式-CONR6-表示的基团、 用式-SO2NR6-表示的基团、用式-NR6SO2-表示的基团、用式-NR6CO-表示的基团或用 式-NR6-表示的基团一一这些式中，R6为氢原子、任选具有取代基的CH烷基或任选具有取 代基的C3_8环烷基；V3为氛原子、任选具有取代基的Ci_6烷基、任选具有取代基的C2_6條基、 任选具有取代基的C2_6炔基、任选具有取代基的C3_8环烷基、任选具有取代基的C6_1(|芳基、 任选具有取代基的5~10员杂芳基或任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基； R2为氰基、任选具有取代基的CH烷氧基、羧基、任选具有取代基的C2_7烷氧基羰基或 者用式-CONVallVa12表示的基团，该式中，Val1为氢原子、任选具有取代基的CH烷基、任选具 有取代基的C2_6烯基、任选具有取代基的C2_6炔基、任选具有取代基的C3_8环烷基、任选具有 取代基的C6_1(l芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基或任选具有取代基的3~10员非 芳香族杂环基，而Val2为氢原子、任选具有取代基的CH烷基、任选具有取代基的C2_6烯基、 任选具有取代基的C2_6炔基、任选具有取代基的C3_8环烷基、任选具有取代基的C6_1(|芳基、 任选具有取代基的5~10员杂芳基、任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基、羟基、 任选具有取代基的Cp6烷氧基或任选具有取代基的C3_8环烷氧基； Y1为用式
表示的基团；该式中： R7和R8彼此独立，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的CH烷 基、任选具有取代基的C3_8环烷基、任选具有取代基的Ci_6烷氧基、任选具有取代基的Ci_6烧 硫基、甲酰基、任选具有取代基的C2_7酰基或任选具有取代基的C2_7烷氧基羰基，或者表示 用式-CONVdlVd2表示的基团一一该式中，Vdl和Vd2彼此独立，表示氢原子或任选具有取代基 的Cp6烷基， W1和W2彼此独立，表示任选具有取代基的碳原子或氮原子； R3和R4彼此独立，表示氢原子、任选具有取代基的CH烷基、任选具有取代基的C2_6烯 基、任选具有取代基的C2_6炔基、任选具有取代基的C3_8环烷基、任选具有取代基的C2_7酰基 或任选具有取代基的C2_7烷氧基羰基； R5为氢原子、任选具有取代基的CH烷基、任选具有取代基的C2_6烯基、任选具有取代 基的C2_6炔基、任选具有取代基的C3_8环烷基、任选具有取代基的C6_1(|芳基、任选具有取代 基的5~10员杂芳基、任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基。
2. 权利要求1的治疗剂，其中，R1是任选具有下述取代基的CH烷基，所述取代基为选 自任选具有CV6烷基的3~10员非芳香族杂环基、羟基、Ci_6烷氧基、氣基、单Ci_6烧氣基和 二Cp6烷氨基中的至少一种。
3. 权利要求1的治疗剂，其中，R1为甲基或下列各式中的任何一个所表示的基团：
式中，Ra3表示甲基；Ral表示氢原子或羟基；Ra2表示甲氧基、乙氧基、1-吡咯烷基、1-哌 啶基、4-吗啉基、二甲基氨基或二乙基氨基。
4. 权利要求1的治疗剂，其中，R1为甲基或2-甲氧基乙基。
5. 权利要求1的治疗剂，其中，R2为氰基或用式-CONVallVal2表示的基团，式中，Val1表 示氢原子、任选具有取代基的Cp6烷基、任选具有取代基的C2_6烯基、任选具有取代基的C2_6 炔基、任选具有取代基的C3_8环烷基、任选具有取代基的C6_1(|芳基、任选具有取代基的5~ 10员杂芳基或任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基；Val2表示氢原子、任选具有取 代基的Cp6烷基、任选具有取代基的C2_6烯基、任选具有取代基的C2_6炔基、任选具有取代基 的C3_8环烷基、任选具有取代基的C6_1(|芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基、任选具有 取代基的3~10员非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的Cp6烷氧基或任选具有取代 基的C3_8环烷氧基。
6. 权利要求1的治疗剂，其中，R2为氰基或用式-CONHVa16表示的基团，式中，Val6表示 任选具有选自卤素原子、氰基、羟基以及CV6烷氧基中的至少一种取代基的氢原子、CH烷 基、C3_8环烷基、CK烷氧