针对甲状腺癌的抗肿瘤剂的制作方法_2

文档序号:8387978阅读:来源:国知局
基或C3_8环烷氧基。
7. 权利要求1的治疗剂,其中,R2为用式-CONHVa17表示的基团,式中,Va17表示氢原子、 (^6烷基或C^烷氧基。
8. 权利要求1的治疗剂,其中,R2为用式-CONHVa18表示的基团,式中,Va18为氢原子、甲 基或甲氧基。
9. 权利要求1的治疗剂,其中,Y1为用式
表不的基团,式中,R71表不氢原子或卤素原子。
10. 权利要求1的治疗剂,其中R3和R4为氢原子。
11. 权利要求1的治疗剂,其中,R5为任选具有选自卤素原子和甲磺酰基中的至少一种 取代基的氛原子、(^_ 6烷基、C3_8环烷基或C6_1(|芳基。
12. 权利要求1的治疗剂,其中,R5为甲基、乙基或环丙基。
13. 权利要求1的治疗剂,其中,RET激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或 该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物: N- (4- (6-氰基-7- (2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N' - (4-氟苯基) 脲、 N-(2-氯-4-((6-氰基-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-4-喹啉基)氧)苯 基)-N' -环丙基脲、 N- (4- ((6-氰基-7- (((2R) -3-(二乙基氨基)-2-羟基丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯 基)-N' - (4-氟苯基)脈、 N- (4- ((6-氰基-7- (((2R) -2-羟基-3- (1-吡咯烷基)丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯 基)-N' - (4-氟苯基)脈、 4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-环丙基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲 酰喹啉、 N6-(2-甲氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、 N6- (2-氟乙基)-4- (3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨 甲酰喹啉、 N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲 酰喹啉、 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉、 N6-乙基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉、 4_ (3-氟-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2-羟基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯_4_ (环丙基氨基幾基)氨基苯氧基)_7_ ((2S) -2, 3-二羟基丙基)氧_6_氨 甲酰喹啉、 4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉、 4- (3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2-乙氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 N-(2-氟-4-((6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧)苯基)-N' -环丙基脲、 N6-(2-羟基乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、 4-(3-氯-4-(1-丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(顺-2-氟-环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧 基)-6_氨甲酰喹啉、 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹 啉、 4- (3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2- (4-吗啉代)乙氧基)-6-氨甲酰 喹啉、 4-(3-氯-4-(2-氟乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、N6-((2R)四氢-2-呋喃基甲基)-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧 基)-7_甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4-(3-氟-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯_4_ (((环丙基氨基)幾基)氨基)苯氧基)_7_ ((2R) _2_羟基_3_ (I-P比略烧 基)丙氧基)-6_氨甲酰喹啉、 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨 基-2-羟基丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 N6-甲基_4_ (3-氯_4_ (((乙基氨基)幾基)氨基)苯氧基)_7_ ((2R) _3_二乙基氨 基-2-羟基丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟 基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟 基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1-甲基-4-哌啶 基)甲氧基)-6_氨甲酰喹啉、 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1-甲基-4-哌啶 基)甲氧基)-6_氨甲酰喹啉、 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N' -环丙基脲、N-(4-(6-氰基-7-(3-(4-吗啉代)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N' -(3-(甲基磺 酰)苯基)脲、 4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4-(3-氟-4-((2-氟乙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、N6-(2-乙氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、 4-(4-(3-乙基脲基)-3-氟-苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸(2-氰基乙基)酰胺 以及 N-(4-(6-(2-氰基乙基)氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N'_环 丙基脈。
14.权利要求1的治疗剂,其中,RET激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或 该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物: 4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲 酰喹啉、 4- (3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉 以及 N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉。
15. 权利要求1的治疗剂,其中,RET激酶抑制物质为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基) 氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶 剂合物。
16. 权利要求1的治疗剂,其中,RET激酶抑制物质为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基) 氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。
17. -种治疗剂,该治疗剂针对选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症 IIB型、家族性甲状腺髓样癌、甲状腺乳头癌、散发性甲状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细 胞瘤、甲状旁腺增生以及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病、且含有RET激酶抑制物质; 其中,所述RET激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接 受的盐、或者它们的溶剂合物: 5- (5-氟-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2, 4-二甲基-IH-吡咯-3-羧酸 (2-二乙基氨基乙基)酰胺、 N-{2-氯-4-[ (6, 7-二甲氧基-4-喹啉基)氧]苯基}-N' -(5-甲基-3-异噁唑)脲 以及 4_[(4-氟-2-甲基吲哚-5-基)氧]-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹 唑啉。
18. 权利要求1~17中任一项的治疗剂,其中,所述疾病为包含表达突变型RET的细胞 的疾病。
19. 权利要求18的治疗剂,其中,所述突变型RET包含在SEQIDNO:2或4的氨基酸 序列中、选自密码子 321、533、609、611、618、620、630、631、634、691、768、790、791、804、806、 844、883、891以及918的氨基酸中的至少一个氨基酸被其它氨基酸取代而成的突变部位。
20. 权利要求18的治疗剂,其中,所述突变型RET是由下述基因编码的多肽,所述基因 为RET基因与选自H4基因、RIa基因、ELEl基因、RFG5基因、hTIF基因、RFG7基因、ELKS基 因、起动蛋白基因、PCM-I基因以及RFP基因中的至少一种基因之间发生重排而得的基因。
21. -种治疗剂,该治疗剂针对甲状腺癌且含有RET激酶抑制物质;其中, 所述RET激酶抑制物质为用下面的通式(I)表示的化合物、或该化合物的药理学可接 受的盐、或者它们的溶剂合物: 通式(I)
通式(I)中,R1为用式-V1-V2-V3表示的基团;该式中,V1表示任选具有取代基的Cp6亚 烷基,V2表示单键、氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基、磺酰基,或者表示用式-CONR6_表示的 基团、用式-SO2NR6-表示的基团、用式-NR6SO2-表示的基团、用式-NR6CO-表示的基团或用 式-NR6-表示的基团一一这些式中,R6表示氢原子、任选具有取代基的CH烷基或任选具有 取代基的C3_8环烷基,V3表示氢原子、任选具有取代基的CH烷基、任选具有取代基的C2_6烯 基、任选具有取代基的C2_6炔基、任选具有取代基的C3_8环烷基、任选具有取代基的C6_1(|芳 基、任选具有取代基的5~10员杂芳基或任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基; R2为氰基、任选具有取代基的CH烷氧基、羧基、任选具有取代基的C2_7烷氧基羰基或者 用式-CONVallVa12表示的基团;该式中,Va11表示氢原子、任选具有取代基的CH烷基、任选具 有取代基的C2_6烯基、任选具有取代基的C2_6炔基、任选具有取代基的C3_8环烷基、任选具有 取代基的C6_1(l芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基或任选具有取代基的3~10员非 芳香族杂环基,Val2表示氢原子、任选具有取代基的CH烷基、任选具有取代基的C2_6烯基、 任选具有取代基的C2_6炔基、任选具有取代基的C3_8环烷基、任选具有取代基的C6_1(|芳基、 任选具有取代基的5~10员杂芳基、任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基、羟基、 任选具有取代基的Cp6烷氧基或任选具有取代基的C3_8环烷氧基; Y1为用式
表示的基团;该式中: R7和R8彼此独立,表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的CH烷 基、任选具有取代基的C3_8环烷基、任选具有取代基的CH烷氧基、任选具有取代基的CH 烷硫基、甲酰基、任选具有取代基的C2_7酰基、任选具有取代基的C2_7烷氧基羰基或者用 式-CONVdlVd2表示的基团一一该式中,Vdl和Vd2彼此独立,表示氢原子或任选具有取代基的 。卜6烷基; W1和W2彼此独立,表示任选具有取代基的碳原子或氮原子; R3和R4彼此独立,表示氢原子、任选具有取代基的CH烷基、任选具有取代基的C2_6烯 基、任选具有取代基的C2_6炔基、任选具有取代基的C3_8环烷基、任选具有取代基的C2_7酰基 或任选具有取代基的C2_7烷氧基羰基; R5表示氢原子、任选具有取代基的CH烷基、任选具有取代基的C2_6烯基、任选具有取 代基的C2_6炔基、任选具有取代基的C3_8环烷基、任选具有取代基的C6_1(|芳基、任选具有取 代基的5~10员杂芳基、任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基。
22.权利要求21的治疗剂,其中,R1为任选具有下述取代基的CH烷基,所述取代基为 选自任选具有CV6烷基的3~10员非芳香族杂环基、羟基、Ci_6烷氧基、氣基、单Ci_6烧氣基 和二Cp6烷氨基中的至少一种。
23. 权利要求21的治疗剂,其中R1为甲基或下列各式中的任何一个所表示的基团:
式中,Ra3表示甲基;Ral表示氢原子或羟基;Ra2表示甲氧基、乙氧基、1-吡咯烷基、1-哌 啶基、4-吗啉基、二甲基氨基或二乙基氨基。
24. 权利要求21的治疗剂,其中,R1为甲基或2-甲氧基乙基。
25. 权利要求21的治疗剂,其中,R2为氰基或者用式-CONVallVal2表示的基团,式中,Va11 表示氢原子、任选具有取代基的Cp6烷基、任选具有取代基的C2_6烯基、任选具有取代基的 C2_6炔基、任选具有取代基的C3_8环烷基、任选具有取代基的C6_1(|芳基、任选具有取代基的 5~10员杂芳基或任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基;Val2表示氢原子、任选具 有取代基的Cp6烷基、任选具有取代基的C2_6烯基、任选具有取代基的C2_6炔基、任选具有取 代基的C3_8环烷基、任选具有取代基的C6_1(|芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基、任选 具有取代基的3~10员非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的CV6烷氧基或任选具有 取代基的C3_8环烷氧基。
26. 权利要求21的治疗剂,其中,R2为氰基或者用式-CONHVa16表示的基团,式中,Val6 表示任选具有选自卤素原子、氰基、羟基和Cp6烷氧基中的至少一种取代基的氢原子、CV6烷 基、C3_8环烷基、CK烷氧基或C3_8环烷氧基。
27. 权利要求21的治疗剂,其中,R2为用式-CONHVa17表示的基团,式中,Val7表示氢原 子、(^_6烷基或C^烷氧基。
28. 权利要求21的治疗剂,其中,R2为用式-CONHVa18表示的基团,式中,Val8表示氢原 子、甲基或甲氧基。
29. 权利要求21的治疗剂,其中Y1为用式
表示的基团,式中,R71为氢原子或卤素原子。
30. 权利要求21的治疗剂,其中,R3和R4为氢原子。
31. 权利要求21的治疗剂,其中,R5为任选具有选自卤素原子和甲磺酰基中的至少一 种取代基的氛原子、(^_ 6烷基、C3_8环烷基或C6_1(|芳基。
32. 权利要求21的治疗剂,其中,R5为甲基、乙基或环丙基。
33. 权利要求21的治疗剂,其中,RET激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、 或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物: N- (4- (6-氰基-7- (2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N' - (4-氟苯基) 脲、 N-(2-氯-4-((6-氰基-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-4-喹啉基)氧)苯 基)-N' -环丙基脲、 N- (4- ((6-氰基-7- (((2R) -3-(二乙基氨基)-2-羟基丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯 基)-N' - (4-氟苯基)脈、 N- (4- ((6-氰基-7- (((2R) -2-羟基-3- (1-吡咯烷基)丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯 基)-N' - (4-氟苯基)脈、 4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-环丙基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲 酰喹啉、 N6-(2-甲氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、 N6- (2-氟乙基)-4- (3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨 甲酰喹啉、 N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲 酰喹啉、 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉、 N6-乙基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉、 4_ (3-氟-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2-羟基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯_4_ (环丙基氨基幾基)氨基苯氧基)_7_ ((2S) -2, 3-二羟基丙基)氧_6_氨 甲酰喹啉、 4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉、 4- (3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2-乙氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 N-(2-氟-4-((6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧)苯基)-N' -环丙基脲、 N6-(2-羟基乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、 4-(3-氯-4-(1-丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(顺-2-氟-环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧 基)-6_氨甲酰喹啉、 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹 啉、 4- (3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨
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